肥胖的流行越來(lái)越普遍，美國(guó)2-17歲的未成年人中17%為肥胖者。肥胖的合并癥，例如2型糖尿病的發(fā)生率也逐年增高。

　　越來(lái)越多的流行病學(xué)證據(jù)表明，睡眠障礙（包括睡眠時(shí)間不足、片段化睡眠、生物鐘紊亂、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征）與代謝綜合征存在關(guān)聯(lián)，實(shí)驗(yàn)室證據(jù)也證實(shí)了二者之間的關(guān)聯(lián)。此外相關(guān)研究也表明，未成年人代謝綜合征發(fā)病率增加也與睡眠不足和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征有關(guān)。

　　來(lái)自美國(guó)芝加哥大學(xué)的Koren等學(xué)者總結(jié)了睡眠障礙與胰島素抵抗和2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，以及1型糖尿病患者中睡眠狀況對(duì)血糖控制的影響，并且在綜述中重點(diǎn)關(guān)注了未成年人群中睡眠與血糖波動(dòng)的關(guān)系。該綜述2014年11月在Currentdiabetesreports雜志網(wǎng)站在線發(fā)表。

　　睡眠時(shí)間不足對(duì)代謝綜合征的影響

　　睡眠時(shí)間不足在成年人和未成年人均很常見(jiàn)。美國(guó)睡眠學(xué)會(huì)2014全國(guó)睡眠調(diào)查報(bào)告顯示，美國(guó)6-17歲未成年人的睡眠時(shí)間比推薦的睡眠時(shí)間（學(xué)齡兒童（6-12歲）＜10小時(shí)/天，青少年（13-17歲）＜9小時(shí)/天）平均少1-2小時(shí)。夜班工作時(shí)間及總工作時(shí)間也有緩慢增加的趨勢(shì)。越來(lái)越多的研究顯示，睡眠不足及睡眠質(zhì)量差可導(dǎo)致發(fā)生肥胖及2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　許多流行病學(xué)研究顯示，睡眠不足（每晚實(shí)際睡眠時(shí)間小于5或6小時(shí)）可導(dǎo)致發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是當(dāng)睡眠不足合并有其他睡眠障礙時(shí)相關(guān)性更為顯著。同時(shí)，很多流行病學(xué)研究也顯示，在排除肥胖因素后，睡眠時(shí)間不足與2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

　　睡眠時(shí)間與2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)“U”型相關(guān)，睡眠不足與睡眠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（>8–9小時(shí)/晚）都可導(dǎo)致2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，meta分析也支持這樣的結(jié)論。夜間覺(jué)醒、自我感覺(jué)睡眠不足或睡眠質(zhì)量差、入睡或睡眠維持困難者，2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增高。白天嗜睡和失眠癥患者餐后血糖和胰島素抵抗的程度更高。

　　許多流行病學(xué)研究及meta分析結(jié)果顯示，未成年人睡眠時(shí)間不足者（學(xué)齡兒童（6-12歲）＜10小時(shí)/天，青少年（13-17歲）＜9小時(shí)/天）發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增高。睡眠和肥胖的關(guān)系對(duì)于男孩更為顯著。睡眠質(zhì)量差、睡眠障礙、睡眠時(shí)相延遲都會(huì)導(dǎo)致肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　流行病學(xué)研究也顯示睡眠時(shí)間與未成年人胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。一些研究顯示睡眠時(shí)間可影響健康未成年人的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，睡眠時(shí)間與胰島素指數(shù)呈“U”型關(guān)系，即睡眠時(shí)間小于5小時(shí)和多于10.5小時(shí)的未成年人IR指數(shù)較正常睡眠者高20%。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)天津的研究顯示，睡眠時(shí)間少于8小時(shí)的學(xué)齡前兒童（3-6歲）空腹血糖高于10mg/dL的比例更高。

　　總之，以上研究可以證明成年人睡眠時(shí)間不足與胰島素抵抗之間的密切聯(lián)系，但是未成年人睡眠時(shí)間與葡萄糖的正常維持之間的關(guān)系需要更多的調(diào)查加以證實(shí)。

　　實(shí)驗(yàn)性睡眠限制可導(dǎo)致糖代謝改變

　　1999年，一項(xiàng)發(fā)表于Lancet的研究結(jié)果首次證實(shí)了睡眠限制與糖代謝的關(guān)系：11名健康成年男性連續(xù)6晚減少睡眠時(shí)間（從9小時(shí)至4小時(shí)）后葡萄糖清除率降低，餐后血糖增高。此后，很多研究也證實(shí)了類(lèi)似的結(jié)果：睡眠限制可導(dǎo)致胰島素抵抗，葡萄糖利用率降低，血糖水平升高。

　　以上研究都是實(shí)驗(yàn)性的，受試者依從性好，相關(guān)變量（如飲食）得到了較好的控制。Robertson等開(kāi)展了一項(xiàng)研究，針對(duì)受試者在家中睡眠限制對(duì)糖代謝的研究。受試者在家中正?；顒?dòng)，采用手腕記錄器記錄每日活動(dòng)和睡眠情況，每天人為減少睡眠1.5小時(shí)，3周后胰島素抵抗程度增高。

　　未成年人睡眠限制也可能與胰島素敏感性以及血糖水平有關(guān)。一項(xiàng)干預(yù)研究顯示，青少年睡眠限制可導(dǎo)致胰島素抵抗程度增高，而對(duì)空腹及餐后血糖沒(méi)有影響。

　　因此，干預(yù)研究的結(jié)果證實(shí)了在縱向流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的睡眠時(shí)間不足與2型糖尿病發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)是具有因果性的，即睡眠限制導(dǎo)致了胰島素抵抗程度增加。

　　此外，Buxton等的研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)性睡眠限制導(dǎo)致的胰島素抵抗能夠被及時(shí)糾正，即使睡眠限制仍然存在，這說(shuō)明睡眠限制與2型糖尿病發(fā)生之間存在其他調(diào)節(jié)機(jī)制。

　　與成年人不同，在未成年人中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)性睡眠限制并不能導(dǎo)致糖代謝的改變，說(shuō)明未成年人更能夠適應(yīng)短時(shí)間的睡眠限制?？傮w上未成年人中實(shí)驗(yàn)性睡眠限制的研究很少，需要更多的在未成年女性以及肥胖者中觀察二者之間的聯(lián)系。

　　睡眠和糖尿病患者血糖控制的關(guān)系

　　睡眠不足或睡眠紊亂是2型糖尿病患者血糖控制差和糖化血紅蛋白（HbA1C）高的原因。研究顯示，睡眠不足與糖化血紅蛋白增高有關(guān)，而且糖化血紅蛋白與睡眠也有可能存在“U”型關(guān)系，即睡眠時(shí)間不足或過(guò)長(zhǎng)均可導(dǎo)致糖化血紅蛋白增高。睡眠質(zhì)量差或者效率低都可導(dǎo)致糖化血紅蛋白增高。

　　1型糖尿病患者中，關(guān)于睡眠與血糖的關(guān)系的研究還較少。一項(xiàng)研究顯示，1型糖尿病患者中睡眠不足者（＜6.5小時(shí)/晚）糖化血紅蛋白水平較高，非快速動(dòng)眼睡眠（NREM）N3期（慢波睡眠）比例與糖化血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。未成年1型糖尿病患者的睡眠時(shí)間顯著延長(zhǎng)，非快速動(dòng)眼N3期的比例降低，而N2期的比例增加。

　　一項(xiàng)研究認(rèn)為，未成年1型糖尿病患者睡眠持續(xù)時(shí)間不影響血糖控制，但是非快速動(dòng)眼N3期的比例與糖化血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，而非快速動(dòng)眼N2期的比例與血糖水平呈正相關(guān)。

　　睡眠時(shí)間不足導(dǎo)致2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制可能包括：內(nèi)分泌改變；炎癥反應(yīng)；組織效應(yīng)；表觀遺傳效應(yīng)。例如：睡眠不足可導(dǎo)致血液中兒茶酚胺水平增高，其中的腎上腺素能夠抑制胰島素分泌并增加糖原的分解，并改變瘦素、生長(zhǎng)激素釋放肽以及腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，這些激素能夠影響胰島素敏感性和糖代謝，從而導(dǎo)致胰島素抵抗程度增高。睡眠時(shí)間不足能夠通過(guò)影響DNA甲基化和去甲基化改變大鼠腦組織內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄，從而影響腦內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)、晝夜節(jié)律以及基因表達(dá)。

　　睡眠結(jié)構(gòu)改變和睡眠片段化對(duì)代謝綜合征的影響

　　睡眠片段化來(lái)自于睡眠連續(xù)性的破壞，如情緒低落、不寧腿綜合征、睡眠呼吸障礙、失眠以及其他環(huán)境因素。在健康成年志愿者中選擇性地在非快速動(dòng)眼N3期干擾睡眠，連續(xù)3個(gè)晚上后可導(dǎo)致胰島素抵抗的糖耐量下降。在整個(gè)晚上干擾睡眠同樣可降低胰島素敏感性和糖代謝。

　　睡眠片段化導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制可能在于副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，從而抑制β細(xì)胞的胰島素分泌，刺激肝糖原合成和脂肪分解，降低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取。

　　對(duì)于未成年1型糖尿病患者，睡眠片段化和多發(fā)驚醒提示可能有低血糖發(fā)生并需要檢測(cè)夜間血糖。一些研究發(fā)現(xiàn)，1型和2型糖尿病患者停留在快速動(dòng)眼期、非快速動(dòng)眼N1期及N2期的時(shí)間較多，而非快速動(dòng)眼N3期的時(shí)間較少。

　　晝夜節(jié)律改變對(duì)代謝綜合征的影響

　　哺乳動(dòng)物全天的攝食和睡眠受到體內(nèi)晝夜節(jié)律的調(diào)控，其調(diào)節(jié)中樞位于下丘腦視交叉上核。人體內(nèi)各種代謝過(guò)程，包括葡萄糖耐量一天當(dāng)中在不斷變化，例如：葡萄糖耐量上午比晚上要高，同時(shí)也隨著睡眠階段的進(jìn)展而改變。在深睡眠階段（非快速動(dòng)眼N3期），腦葡萄糖利用率降低，交感神經(jīng)活動(dòng)減少，迷走神經(jīng)張力增加，垂體對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的反應(yīng)降低。

　　晝夜節(jié)律改變能夠影響神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)，從而導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生。生物鐘完全顛倒的夜班工人發(fā)生胰島素抵抗和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。實(shí)驗(yàn)性的生物鐘失調(diào)可增加胰島素抵抗和炎性因子水平，而且生物鐘失調(diào)和睡眠不足可產(chǎn)生協(xié)同作用導(dǎo)致更為顯著的胰島素抵抗和餐后血糖增高。

　　晝夜節(jié)律改變能夠影響神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)，從而導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生。生物鐘完全顛倒的夜班工人發(fā)生胰島素抵抗和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。實(shí)驗(yàn)性的生物鐘失調(diào)可增加胰島素抵抗和炎性因子水平，而且生物鐘失調(diào)和睡眠不足可產(chǎn)生協(xié)同作用導(dǎo)致更為顯著的胰島素抵抗和餐后血糖增高。

　　晝夜節(jié)律失調(diào)能夠增加2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。喜歡晚睡的“夜貓子”們BMI指數(shù)更高，發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。在2型糖尿病患者中，“夜貓子”們糖化血紅蛋白（HbA1c）水平較高。

　　關(guān)于未成年人節(jié)律紊亂對(duì)代謝的影響的研究還較少。一項(xiàng)研究表明，青少年中晝夜節(jié)律紊亂者胰島素分泌量和葡萄糖耐量減少。另一項(xiàng)研究表明，青春期少年中“夜貓子”體重較高。

　　但是，青少年中白晝顛倒和生物鐘紊亂的現(xiàn)象較為常見(jiàn)，這可能增加生命早期發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。目前，沒(méi)有兒童晝夜節(jié)律與糖代謝之間關(guān)系的研究。

　　阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對(duì)代謝綜合征的影響

　　阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructivesleepapnea，OSA）是一種病因不明的睡眠呼吸疾病，由于間歇性的部分或者完全的上呼吸道氣道阻塞影響了正常通氣及睡眠結(jié)構(gòu)，可導(dǎo)致間歇性低氧、高碳酸血癥，和/或多種形式的睡眠障礙。

　　阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是胰島素抵抗和2型糖尿病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。OSA主要通過(guò)兩個(gè)機(jī)制影響糖代謝：睡眠片段化（sleepfragmentation）和間歇性低氧（intermittenthypoxemia）。間歇性低氧可在動(dòng)物和人導(dǎo)致胰島素抵抗。

　　在健康成年人，OSA可導(dǎo)致胰島素抵抗以及繼發(fā)的胰島素分泌增加以保持血糖正常，當(dāng)這種補(bǔ)償機(jī)制失效時(shí)就可能發(fā)生2型糖尿病。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是可能的機(jī)制，包括兒茶酚胺、C反應(yīng)蛋白、前炎性因子（TNF-alpha,IL-6）釋放增加，腎上腺皮質(zhì)激素水平增高，脂肪細(xì)胞因子水平（如leptin）改變。

　　對(duì)于未成年人，OSA與胰島素抵抗的關(guān)系并不清楚。目前僅有一項(xiàng)關(guān)于未成年人2型糖尿病患者發(fā)生OSA比率的調(diào)查，結(jié)果顯示沒(méi)有明顯差異。這項(xiàng)調(diào)查所納入的人群數(shù)量較少，未來(lái)流行病學(xué)研究需要納入更多人群數(shù)量以明確未成年人發(fā)生2型糖尿病的關(guān)系。

　　2型糖尿病患者伴發(fā)OSA（成年人呼吸暫停低通氣指數(shù)AHI≥5次/小時(shí)）的比例較高，約為58%-86%，而社區(qū)調(diào)查顯示OSA的發(fā)生率約為女性17%，男性34%。一些研究證實(shí)，未經(jīng)治療的OSA與成年2型糖尿病患者血糖控制差有關(guān)。一項(xiàng)研究指出，在調(diào)整了可能的干擾因素之后，OSA的嚴(yán)重程度與糖尿病患者的血糖控制好壞有關(guān)。另外研究還顯示，2型糖尿病患者伴發(fā)嚴(yán)重OSA發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。

　　結(jié)論

　　睡眠紊亂，例如睡眠時(shí)間不足、阻塞性睡眠呼吸暫停、生物鐘紊亂在成年人中非常普遍；睡眠時(shí)間不足在兒童和青春期青少年中也很常見(jiàn)，隨著肥胖流行，OSA的發(fā)生率也越來(lái)越高。睡眠障礙以及睡眠片段化和睡眠結(jié)構(gòu)改變，與肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)病率升高有關(guān)聯(lián)，也可導(dǎo)致2型糖尿病患者血糖控制變差。

　　對(duì)于未成年人，越來(lái)越多的證據(jù)表明睡眠障礙與肥胖，胰島素抵抗以及血糖調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)，在1型糖尿病中使血糖控制變差。

　　總之，應(yīng)當(dāng)采取措施減少睡眠時(shí)間不足和生物鐘紊亂的現(xiàn)象，例如推遲高中早晨上學(xué)時(shí)間及強(qiáng)化對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停的診斷和治療。這樣做有可能能夠降低未成年人和成年人中2型糖尿病的發(fā)病率，以及降低2型糖尿病患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。