今年9月13日，素有“美國(guó)的諾貝爾獎(jiǎng)”之美譽(yù)的拉斯克獎(jiǎng)結(jié)果公布。拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)獲得者為哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所的WilliamG.Kaelin，Jr.，牛津大學(xué)弗朗西斯·克里克研究所的PeterJ.Ratcliffe以及約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的GreggL.Semenza，以表彰他們對(duì)人體和大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞感知和適應(yīng)氧氣變化機(jī)制的發(fā)現(xiàn)。

　　氧氣與人類的生存有著千絲萬(wàn)縷不可分割的聯(lián)系，與此同時(shí)癌癥的發(fā)生發(fā)展也會(huì)受到氧氣的影響，與之密切相關(guān)。這篇盤點(diǎn)文章匯總了最近有關(guān)氧氣和癌癥關(guān)系的最新進(jìn)展。

　　1.CancerRes：具備兩個(gè)屬性讓癌細(xì)胞易擴(kuò)散

　　DOI：10.1158/0008-5472.CAN-16-0579

　　來(lái)自美國(guó)普林斯頓大學(xué)和梅奧診所癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)對(duì)于乳腺癌來(lái)說(shuō)，腫瘤硬度和低氧環(huán)境會(huì)觸發(fā)一個(gè)生物學(xué)開關(guān)，造成癌癥干細(xì)胞啟動(dòng)促癌程序。相關(guān)研究成果發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊CancerResearch上，研究表明這個(gè)生物學(xué)開關(guān)對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移非常重要，或?yàn)槟[瘤治療提供靶點(diǎn)。

　　該研究通過(guò)對(duì)人類乳腺癌細(xì)胞和小鼠乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)整合素連接激酶與癌癥干細(xì)胞之間存在關(guān)聯(lián)。在正常情況下，整合素連接激酶能夠協(xié)助細(xì)胞完成許多重要的細(xì)胞任務(wù)。但是在致密缺氧的腫瘤中，該蛋白的功能會(huì)出現(xiàn)偏差。該研究表明硬度和低氧會(huì)引起整合素連接激酶功能異常，觸發(fā)癌癥干細(xì)胞形成。腫瘤中可能還有其他引起癌癥干細(xì)胞形成的因素，但是高硬度和低氧環(huán)境以及對(duì)整合素連接激酶的影響都屬于最重要的影響因素。

　　2.Cell：重磅！揭示氧氣抑制癌癥免疫療法機(jī)制

　　doi：10.1016/j.cell.2016.07.032

　?。吭谝豁?xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）和國(guó)家過(guò)敏癥與傳染病研究所（NIAID）等機(jī)構(gòu)的研究人員在小鼠肺內(nèi)，鑒定出一種抗癌免疫反應(yīng)受到抑制的機(jī)制，其中肺部是很多癌癥的一種常見的轉(zhuǎn)移位點(diǎn)。通過(guò)基因或藥物手段抑制免疫細(xì)胞的這種氧氣檢測(cè)能力就會(huì)阻止肺轉(zhuǎn)移。

　　科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)作為一種免疫細(xì)胞類型，T細(xì)胞含有一組檢測(cè)氧氣的蛋白，這些蛋白起著限制肺部炎癥的作用。然而，這項(xiàng)新研究表明氧氣也抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性，因而允許已擴(kuò)散到肺部的癌細(xì)胞逃避免疫檢測(cè)和建立轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞集落。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)這些被稱作含脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域蛋白（prolylhydroxylasedomain-containingproteins，PHD蛋白）的氧氣檢測(cè)蛋白在T細(xì)胞中起著阻止對(duì)經(jīng)常進(jìn)入肺部的無(wú)害顆粒產(chǎn)生過(guò)度免疫反應(yīng)的作用。這種保護(hù)機(jī)制也允許循環(huán)腫瘤細(xì)胞在肺部站穩(wěn)腳跟。特別地，研究人員發(fā)現(xiàn)PHD蛋白促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞---一類抑制免疫系統(tǒng)其他部分活性的T細(xì)胞---產(chǎn)生。他們也發(fā)現(xiàn)PHD蛋白限制炎性T細(xì)胞產(chǎn)生，抑制它們產(chǎn)生參與癌癥殺滅的分子的能力。

　　3.Nature：讓腫瘤氧氣供應(yīng)正常化或是抵抗癌癥的關(guān)鍵

　　doi：10.1038/nature19081

　　在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自比利時(shí)天主教魯汶大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員作出一項(xiàng)主要的結(jié)論：腫瘤細(xì)胞中的氧氣缺乏改變它們的基因表達(dá)，因而導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)。

　　來(lái)自Lambrechts實(shí)驗(yàn)室的研究人員研究了一種常見的表觀遺傳變化：超甲基化（hypermethylation），或者說(shuō)甲基基團(tuán)過(guò)度地添加到DNA上。超甲基化阻止腫瘤抑制基因表達(dá)，因而能夠讓細(xì)胞產(chǎn)生異常行為和導(dǎo)致腫瘤過(guò)度生長(zhǎng)。Lambrechts說(shuō)，“我們的研究發(fā)現(xiàn)這些表觀遺傳變化是由腫瘤所在的環(huán)境，更具體地說(shuō)，氧氣短缺所導(dǎo)致的。氧氣是正常條件下移除DNA上的甲基基團(tuán)的酶所需要的。當(dāng)氧氣缺乏時(shí)，太多的甲基基團(tuán)保留下來(lái)，從而導(dǎo)致超甲基化。再者，缺氧解釋了腫瘤中高達(dá)一半的超甲基化。盡管我們的大多數(shù)研究以乳腺癌為研究對(duì)象，但是我們也證實(shí)這種機(jī)制對(duì)膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肺癌和子宮瘤產(chǎn)生類似的廣泛影響。”

　　4.CancerCell：揭秘缺氧引發(fā)腫瘤變得惡性的分子機(jī)制

　　doi：10.1016/j.ccell.2016.07.004

　　來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)威斯達(dá)研究所（WistarInstitute）的科學(xué)家通過(guò)研究鑒別出了一種新型機(jī)制，該機(jī)制可以在缺氧腫瘤組織中選擇性地發(fā)揮作用，從而幫助腫瘤細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下繼續(xù)生長(zhǎng)增殖。

　　被稱為細(xì)胞能量工廠的線粒體在腫瘤組織中是缺氧誘導(dǎo)的重編程過(guò)程的主要能量來(lái)源，研究者發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞信號(hào)和代謝過(guò)程中扮演作用的蛋白Akt在缺氧狀況下會(huì)在腫瘤細(xì)胞的線粒體中積累；當(dāng)這一過(guò)程發(fā)生時(shí)，名為PDK1的蛋白質(zhì)就會(huì)在特殊位點(diǎn)被磷酸化作用，從而使得復(fù)雜的細(xì)胞呼吸過(guò)程被關(guān)閉，隨后該通路就會(huì)利用腫瘤的代謝作用來(lái)破碎葡萄糖并且利用其能量減少細(xì)胞死亡，并且維持細(xì)胞增殖。

　　研究者Altieri說(shuō)道，缺氧是惡性腫瘤生長(zhǎng)幾乎非常普遍的一個(gè)標(biāo)志，然而截止到目前為止，研究者并未找到引發(fā)腫瘤在缺氧狀態(tài)下出現(xiàn)惡性病變行為的通路。這項(xiàng)研究中研究者發(fā)現(xiàn)的新型通路，其不僅可以讓腫瘤細(xì)胞生存，而且還能夠讓腫瘤細(xì)胞在缺氧狀況下繼續(xù)分裂；從本質(zhì)上來(lái)講，這或許可以幫助闡明為何腫瘤細(xì)胞在惡劣環(huán)境下依然能夠繼續(xù)生長(zhǎng)分裂。

　　5.PNAS：揭示癌癥在體內(nèi)的擴(kuò)散途徑

　　doi：10.1073/pnas.1605317113

　　來(lái)自美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)，肉瘤細(xì)胞如何找到通向更高濃度氧氣的途徑。他們指出這種途徑引導(dǎo)肉瘤細(xì)胞到達(dá)血管，然后通過(guò)這些血管，它們能夠擴(kuò)散到體內(nèi)其他部分。

　　Gerecht和她的合作者們?cè)趶男∈篌w內(nèi)獲取的上千個(gè)早期階段軟組織肉瘤細(xì)胞穿過(guò)培養(yǎng)皿中由透明水凝膠組成的實(shí)體組織模型時(shí)對(duì)它們進(jìn)行追蹤，并分析了癌細(xì)胞遷移和它們對(duì)上升的氧氣濃度或者說(shuō)“梯度”作出的反應(yīng)。

　　研究人員首次證實(shí)相對(duì)于含有與周圍大氣一樣的氧氣濃度的水凝膠，癌細(xì)胞在低氧的水凝膠中遷移得更遠(yuǎn)。在模擬較小腫瘤內(nèi)的氧氣濃度的水凝膠中，研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞從低氧區(qū)域遷移到高氧區(qū)域。已知癌細(xì)胞修飾它們的環(huán)境以便它們更容易地穿過(guò)這個(gè)環(huán)境，但是這項(xiàng)研究有助更進(jìn)一步理解這個(gè)過(guò)程。

　　6.Oncogene：阻斷癌細(xì)胞對(duì)低氧應(yīng)答遏制最難治乳腺癌

　　doi：10.1038/onc.2016.184

　　來(lái)自牛津大學(xué)和諾丁漢姆大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)使用一種叫做JQ1的藥物能夠改變癌細(xì)胞對(duì)低氧產(chǎn)生的應(yīng)答反應(yīng)，在許多乳腺腫瘤中都存在低氧情況，特別是最難以治療的三陰性乳腺癌。研究發(fā)現(xiàn)JQ1通過(guò)阻止癌細(xì)胞對(duì)低氧產(chǎn)生的適應(yīng)性變化發(fā)揮作用，JQ1能夠延緩腫瘤生長(zhǎng)并限制血管生成。

　　當(dāng)氧氣水平較低，腫瘤細(xì)胞會(huì)開啟特定基因發(fā)送信號(hào)，誘導(dǎo)新生血管生成為其提供新鮮氧氣，同時(shí)也為癌細(xì)胞帶來(lái)生長(zhǎng)和傳播所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。文章作者表示："三陰性乳腺癌是癌癥治療的一個(gè)挑戰(zhàn)，而JQ1能夠阻斷癌細(xì)胞對(duì)低氧的適應(yīng)性變化，因此可成為幫助女性對(duì)抗惡性乳腺腫瘤的重要方法。"

　　7.CellRep：有效殺傷癌細(xì)胞需要兩類藥物“雙劍合璧

　　DOI：http：//dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.052

　　在一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一類抗血管生成藥物--多激酶抑制劑（TKIs）能夠誘導(dǎo)自發(fā)性乳腺腫瘤和肺部腫瘤小鼠模型改變低氧狀態(tài)。在該過(guò)程發(fā)生后，腫瘤會(huì)下調(diào)糖酵解過(guò)程，轉(zhuǎn)而長(zhǎng)期依賴線粒體呼吸作用。

　　為了進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)參與這種代謝變化的信號(hào)途徑，研究人員利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)，代謝組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)方法進(jìn)行了分析，結(jié)果表明這種代謝變化是由HIF1α和AKT表達(dá)下調(diào)以及AMPK表達(dá)上調(diào)所介導(dǎo)，這些分子變化會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)脂肪酸以及酮體的攝取和分解增強(qiáng)。這種代謝方式的轉(zhuǎn)變使得線粒體呼吸作用成為腫瘤存活的一個(gè)必要條件?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，研究人員將苯乙雙胍或ME344等線粒體抑制性藥物與TKIs聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)這兩類藥物能夠協(xié)同作用控制腫瘤生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生合成致死。

　　8.PNAS：“殺不死”的癌癥干細(xì)胞低氧環(huán)境下竟然還能存活！

　　doi：10.1073/pnas.1602883113

　　來(lái)自美國(guó)約翰斯霍普金斯大學(xué)的研究人員利用人類乳腺癌細(xì)胞和小鼠模型研究了癌癥干細(xì)胞究竟如何在低氧情況下生存。一直以來(lái)，癌癥干細(xì)胞的增殖都被看作是癌癥治療的主要障礙。

　　研究人員首先使用了兩種人類乳腺癌細(xì)胞系進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)低氧能夠誘導(dǎo)HIF蛋白表達(dá)，進(jìn)而開啟一種叫做ALKBH5的基因，該基因的產(chǎn)物能夠移除NANOGmRNA上的甲基基團(tuán)，抑制NANOGmRNA的降解。如果抑制ALKBH5蛋白的合成，NANOG的水平以及癌癥干細(xì)胞的數(shù)目就會(huì)減少；而過(guò)表達(dá)ALKBH5則可以在無(wú)低氧暴露的情況下降低NANOGmRNA的甲基化水平，并增加乳腺癌干細(xì)胞的數(shù)目。

　　這項(xiàng)新研究表明低氧條件能夠通過(guò)胚胎干細(xì)胞與乳腺癌干細(xì)胞之間相同的生化反應(yīng)鏈促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)該過(guò)程進(jìn)行深入了解能夠幫助科學(xué)家們找到攻克癌癥干細(xì)胞增殖的新路徑。