2016年11月18日，國家食品藥品監(jiān)管總局（CFDA）在其官網(wǎng)上發(fā)布了對苯乙雙胍停止生產(chǎn)銷售的通知，通知里提到苯乙雙胍可導(dǎo)致乳酸酸中毒，發(fā)生率較高，臨床價(jià)值有限，在我國使用風(fēng)險(xiǎn)高于其療效，決定停止苯乙雙胍原料藥及其制劑在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，并撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件。

　　已上市銷售的苯乙雙胍原料藥及其制劑由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)召回，召回工作應(yīng)于2016年12月31日前完成，召回產(chǎn)品在企業(yè)所在地食品藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督下銷毀[1]。

　　苯乙雙胍屬于雙胍類藥物，同樣地，作為雙胍類中的一員，「神藥」二甲雙胍在使用過程中會有什么不良反應(yīng)呢？

　　「神藥」二甲雙胍

　　二甲雙胍是抗高血糖的「明星」產(chǎn)品，具有改善胰島素敏感性，減少肝葡萄糖的生成，抑制葡萄糖在腸道的吸收，輕度改善外周組織對葡萄糖的利用等多種作用；可降低空腹和餐后血糖，減輕胰島素抵抗，改善血脂譜及適度減輕體重，但對胰島素分泌并無刺激作用，被公認(rèn)為胰島素增敏劑之一，是當(dāng)今國內(nèi)外各糖尿病用藥指南的首選降糖藥物，臨床應(yīng)用廣泛[2]。

　　二甲雙胍的不同之處

　　那二甲雙胍會不會導(dǎo)致乳酸酸中毒呢？答案是「會」，但極其罕見。

　　國外COSMIC研究[3]和Co-chrane薈萃研究[4]已證實(shí)，二甲雙胍的安全性與其他常用糖尿病治療藥物沒有差異，尤其是治療中沒有出現(xiàn)乳酸酸中毒。二甲雙胍和苯乙雙胍分子結(jié)構(gòu)的差別導(dǎo)致兩者理化特性差異，可能是兩者引起乳酸酸中毒發(fā)生率不同的原因。

　　苯乙雙胍為親脂性，與細(xì)胞膜內(nèi)部結(jié)合，親和力高，而二甲雙胍為親水性，與細(xì)胞膜表面結(jié)合，親和力低，能快速被清除，對氧化磷酸化無影響，對血漿乳酸的影響極小。此外，二甲雙胍能增加乳酸的氧化，使乳酸轉(zhuǎn)變成二氧化碳離開體內(nèi)，因此不會造成嚴(yán)重的乳酸酸中毒，而使用苯乙雙胍后乳酸的氧化并不增加，這可能是其導(dǎo)致乳酸酸中毒發(fā)生率比二甲雙胍高的另一原因[5]。

　　二甲雙胍的不良反應(yīng)

　　但是，隨著二甲雙胍使用量的激增，其不良反應(yīng)也逐漸顯現(xiàn)。主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

　　1.消化道不良反應(yīng)

　　二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)，如厭食、惡心、腹痛、腹瀉等，可能與二甲雙胍在胃內(nèi)快速溶解后高濃度附著于消化道黏膜產(chǎn)生刺激作用有關(guān)。這些不良反應(yīng)通常較輕，通過調(diào)整劑量和用藥時間可有效避免。

　　二甲雙胍制劑有普通片劑、腸溶片劑、膠囊劑、緩釋片劑以及胃膨脹滯留緩釋片等劑型。普通片劑與食物一起服用吸收程度降低，血藥濃度下降，達(dá)峰時間延遲；緩釋片劑、膠囊劑同食物一起服用時吸收量增加50%，對血糖濃度及達(dá)峰時間無影響；胃膨脹滯留緩釋片可延長藥物的持續(xù)作用時間，減少服用次數(shù)和胃腸道刺激，增加患者的用藥依從性[6]。

　　2.乳酸酸中毒

　　目前尚無確切的證據(jù)證明二甲雙胍與乳酸酸中毒有關(guān)。在掌握好禁忌證的前提下，長期應(yīng)用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)[7]。乳酸酸中毒是二甲雙胍最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，雖然發(fā)生率為0.003%，但死亡率高達(dá)50%[8]。

　　二甲雙胍的降糖機(jī)制是抑制線粒體內(nèi)乳酸向葡萄糖的轉(zhuǎn)化，故在應(yīng)用中可致體內(nèi)乳酸水平升高。另外，二甲雙胍主要經(jīng)小腸吸收，原形經(jīng)腎排泄。因此服用過大劑量或在患者存在肝腎功能不全情況下，可引起乳酸大量蓄積中毒。

　　3.腎功能損傷

　　二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12～24h大約可清除90%。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍本身對腎臟沒有損害[9].但是腎功能受損的患者使用二甲雙胍可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，增加乳酸酸中毒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

　　4.肝功能損傷

　　二甲雙胍引起肝損害比較罕見，有報(bào)道二甲雙胍可誘發(fā)乙肝患者肝功能損害[11]。二甲雙胍通過胃腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，不經(jīng)過肝臟代謝，在體內(nèi)也不降解，直接作用于肝臟和肌肉，減少肝臟糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。由此可見，二甲雙胍無肝毒性，肝功能無損傷的患者在常規(guī)用藥范圍內(nèi)服用，不會對肝功能造成損害。

　　5.血液系統(tǒng)損害

　　長期應(yīng)用二甲雙胍可減少維生素B12的吸收[12]，造成維生素B12的缺乏，隨之會引起巨幼紅細(xì)胞型貧血、神經(jīng)病變及精神障礙。二甲雙胍引起維生素B12吸收不良的機(jī)制尚有爭議，有觀點(diǎn)認(rèn)為二甲雙胍改變了回腸黏膜鈣的代謝，而回腸維生素B12的吸收是鈣依賴性的，因此導(dǎo)致維生素B12吸收不良，從而伴發(fā)巨幼紅細(xì)胞貧血。

　　一旦發(fā)生巨幼紅細(xì)胞貧血，應(yīng)立即停服二甲雙胍，予以維生素B12注射液進(jìn)行治療，改善貧血的癥狀。長期服用二甲雙胍的患者應(yīng)定期做相關(guān)血液檢查，并且可以口服鈣劑，避免此類不良反應(yīng)的發(fā)生。

　　6.皮膚損害

　　極個別患者可能出現(xiàn)如皮疹[13]、脫發(fā)[14]、全身剝脫性皮炎、臍內(nèi)皮膚潰爛等皮膚過敏反應(yīng)。出現(xiàn)皮疹、脫發(fā)等較輕的皮膚反應(yīng)時，給予停藥處理，癥狀便可消失。若出現(xiàn)上述較嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)時，應(yīng)立即停藥，清理創(chuàng)面的同時采用地塞米松等有效抑制免疫，并予抗炎、抗過敏。同時采用小劑量胰島素靜脈滴注，有效控制血糖水平，利于創(chuàng)面愈合。

　　綜上，雖然二甲雙胍在應(yīng)用過程中存在一些副反應(yīng)，但多數(shù)可通過相關(guān)干預(yù)措施進(jìn)行改善。二甲雙胍已經(jīng)過近60多年的臨床驗(yàn)證，其安全性不容置疑，也是歐美國家及我國最新2型糖尿病防治指南推薦的一線用藥。