二甲雙胍1921年問(wèn)世，因恰逢胰島素的出現(xiàn)以及苯乙雙胍強(qiáng)效降糖作用和雙胍類藥物乳酸中毒的副作用曝光，二甲雙胍也受到了質(zhì)疑。直至1977-1997一項(xiàng)隨訪10年的英國(guó)糖尿病前瞻性研究（UKPDS）奠定了它在2型糖尿病(T2DM)治療中的關(guān)鍵地位。1994年美國(guó)FDA批準(zhǔn)二甲雙胍用于2型糖尿病。

　　除能有效控制血糖、乳酸酸中毒發(fā)生率較低外，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍降糖外的作用，如可降低心血管事件及某些腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征，減輕T2DM肥胖患者體重，抗衰老延長(zhǎng)壽命等。二甲雙胍現(xiàn)已成為全球范圍最常用于T2DM的藥物，那么在2016年研究者們對(duì)于二甲雙胍又有哪些新發(fā)現(xiàn)呢？

　　二甲雙胍與神經(jīng)退行性疾病

　　目前關(guān)于二甲雙胍和神經(jīng)退行性疾病的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，一些研究表明二甲雙胍可降低認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)，但是也有研究顯示由于缺乏維生素B12，服用二甲雙胍的患者認(rèn)知能力更差，長(zhǎng)期使用會(huì)輕度增加阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)。

　　2016年6月美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)會(huì)議上，來(lái)自杜蘭大學(xué)的QianShi博士研究發(fā)現(xiàn)，在排除神經(jīng)病變、維生素B12缺乏、現(xiàn)有的神經(jīng)退行性疾病、認(rèn)知功能障礙、遲發(fā)效應(yīng)的腦血管疾病、癌癥、終末期腎臟疾病的50歲以上應(yīng)用胰島素的糖尿病患者中，二甲雙胍和神經(jīng)退行性疾病的保護(hù)關(guān)系在2年后才有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在老年癡呆癥和帕金森方面，具有類似的風(fēng)險(xiǎn)減少結(jié)果，但在其他亞型疾病中沒(méi)有看到正面結(jié)果1,2。

　　二甲雙胍與肥胖相關(guān)性糖尿病

　　目前二甲雙胍的作用機(jī)制并未完全闡明，但已知路徑包括AMP活化蛋白激酶（AMPK）的活化，這種酶在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和葡萄糖代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可增加胰島素敏感性，還可拮抗胰高血糖素，從而降低血糖水平。在肥胖疾病中，脂肪纖維化逐漸成為白色脂肪組織是發(fā)生代謝紊亂的標(biāo)志之一。脂肪組織纖維化會(huì)損傷脂肪細(xì)胞的可塑性，但是對(duì)于肥胖發(fā)生過(guò)程中，白色脂肪組織如何發(fā)生細(xì)胞外基質(zhì)異常重塑的相關(guān)研究仍較少。

　　2016年8月，美國(guó)波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院華人學(xué)者M(jìn)engweiZang領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Diabetes上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究，他們發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)肥胖的模型小鼠在進(jìn)行了二甲雙胍藥物治療后，脂肪細(xì)胞周?chē)z原沉積減少，一些參與纖維化形成的基因表達(dá)也出現(xiàn)了下降。隨后研究人員進(jìn)行了信號(hào)通路分析，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠通過(guò)激活A(yù)MPK抑制TGF-beta1/Smad3信號(hào)途徑，抑制白色脂肪組織發(fā)生纖維化，改善脂肪組織纖維化導(dǎo)致的胰島素抵抗，這一研究結(jié)果為肥胖及糖尿病治療提供了新的信息3。

　　二甲雙胍與哮喘

　　研究顯示，胰島素耐受、代謝綜合征和糖尿病可能在「肥胖哮喘」的病理生理學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍可緩解肥胖小鼠的過(guò)敏性嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥，使支氣管肺泡灌洗中嗜酸細(xì)胞和腫瘤壞死因子（TNF-α）水平正?；?，并恢復(fù)肺組織中的AMPK水平，還可以通過(guò)AMPK依賴性通道抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖。那么具有改善胰島素抵抗及肥胖的二甲雙胍可否減少哮喘發(fā)生率呢？

　　2016年10月，一篇發(fā)表于Respirology的文章給出了答案：研究者利用來(lái)自于臺(tái)灣國(guó)民健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫(kù)（NHIRD）的數(shù)據(jù)，通過(guò)回顧性隊(duì)列研究方法，分析了哮喘和糖尿病患者處方二甲雙胍3年內(nèi)的數(shù)據(jù)，在調(diào)整幾項(xiàng)臨床協(xié)變量后，發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍與哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)及住院率降低顯著相關(guān)，服用二甲雙胍可使哮喘和糖尿病成人患者臨床受益4。

　　二甲雙胍與癌癥

　　AMPK蛋白質(zhì)激酶是細(xì)胞中調(diào)節(jié)多種代謝途徑、維持能量平衡的重要分子，二甲雙胍的諸多藥效都是通過(guò)激活A(yù)MPK得以實(shí)現(xiàn)。2016年10月，廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩教授課題組在CellMetabolism上發(fā)表論文，從分子層面揭開(kāi)了二甲雙胍降糖作用的新機(jī)制，并且找到了該藥抗癌作用相關(guān)的新線索。研究組發(fā)現(xiàn)二甲雙胍除能激活A(yù)MPK外，還能夠抑制一種名為mTOR的信號(hào)通路，其與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，而這條通路的抑制很有可能與降低患癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)5。

　　二甲雙胍與腸道微生物

　　2015年12月，Natural上的一篇研究表明，當(dāng)糖尿病患者在接受二甲雙胍治療時(shí)，其腸道細(xì)菌的組成及功能均發(fā)生了改變，細(xì)菌生成某些類型短鏈脂肪酸（如丁酸、丙酸）的能力增強(qiáng)。2016年11月，一篇發(fā)表在DiabetesCare雜志上的文章提出，二甲雙胍除能夠豐富產(chǎn)生腸道短鏈脂肪酸的相關(guān)微生物（包括Butyrivibrio、Bifidobacteriumbifidum、Megasphaera）外，還可以通過(guò)增加Akkermansiamuciniphila（一種人類腸道粘蛋白降解細(xì)菌）和普氏菌的一個(gè)OUT（OperationalTaxonomicUnit）調(diào)節(jié)腸道微生物的組成，這可能也是二甲雙胍為何會(huì)產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)（腸胃氣脹）原因之一。但這些作用是否與二甲雙胍的降糖和抗炎活性有關(guān)，以及其他降糖藥物能否有改善腸道菌群的作用，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)6。

　　二甲雙胍與抗精神藥誘發(fā)的血脂異常

　　精神分裂癥患者死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)約為正常人群的兩倍，這在一定程度上應(yīng)歸因?yàn)榭咕癫∷幬锏母弊饔?。抗精神病藥，特別是非典型抗精神病藥會(huì)引起嚴(yán)重的不良代謝反應(yīng)，如氯氮平和奧氮平易導(dǎo)致體重增加和胰島素抵抗，利培酮可導(dǎo)致胰島素抵抗和血脂異常。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約66%的慢性精神分裂癥在用抗精神病藥治療后有血脂異常情況，然而目前缺乏相應(yīng)的干預(yù)措施來(lái)控制抗精神病藥誘導(dǎo)的血脂異常。

　　中南大學(xué)湘雅二院的趙靖平教授研究團(tuán)隊(duì)繼2008年在JAMA雜志上發(fā)表二甲雙胍在對(duì)抗精神病藥誘導(dǎo)的體重增加和胰島素抵抗方面比單獨(dú)的生活方式干預(yù)更有效研究結(jié)論后，今年11月又在MolecularPsychiatry雜志發(fā)文指出，對(duì)于血脂異常的精神分裂癥患者，二甲雙胍能顯著減輕體重、身體質(zhì)量指數(shù)、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇和甘油三酯水平，并能增加HDL-C的水平。其中，服用二甲雙胍12周后，開(kāi)始對(duì)體重和胰島素抵抗有效果，并在第24周進(jìn)一步改善，對(duì)于血脂異常則在第24周后顯效。這一研究為治療抗精神病藥物引起的代謝異常提供了新思路7。

　　二甲雙胍與蜜月期

　　1型糖尿病在發(fā)病初期經(jīng)過(guò)胰島素強(qiáng)化治療，一部分患者進(jìn)入典型緩解期，患者胰島β細(xì)胞功能改善，胰島素敏感性增加，胰島素用量減少，部分患者甚至可以停用胰島素，稱為「糖尿病蜜月期」。一般蜜月期可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年不等，然而目前關(guān)于延長(zhǎng)患者蜜月期治療方案的研究極少。

　　2016年11月，來(lái)自美國(guó)亞特蘭大Emory大學(xué)醫(yī)學(xué)院的PriyathamaVellanki研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)二甲雙胍延長(zhǎng)蜜月期相關(guān)研究的結(jié)果刊登在DiabetesCare雜志上。該研究以高血糖無(wú)復(fù)發(fā)生存期為主要觀察指標(biāo)，以對(duì)β細(xì)胞功能和胰島素敏感性的影響為次要指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組較安慰劑組復(fù)發(fā)概率明顯減少，無(wú)復(fù)發(fā)生存期明顯延長(zhǎng)，二甲雙胍可通過(guò)改善胰島β細(xì)胞功能來(lái)預(yù)防高血糖的復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于處于蜜月期的糖尿病患者，二甲雙胍可增加臨床獲益。