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KIDNEY INT:減慢慢性腎臟病進(jìn)展的新策略!

摘要:近日,腎臟病領(lǐng)域權(quán)威雜志kidneyinternational上發(fā)表了一篇研究文章,在這項(xiàng)研究中,研究人員旨在明確腺嘌呤CKD小鼠模型上腎功能損害和減少的Klotho表達(dá)是否可以被組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑曲古抑菌素A所減弱。

  Klotho蛋白是一種抗衰老蛋白,主要表達(dá)在腎臟。減少Klotho的表達(dá)與慢性腎臟病(CKD)的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。Klotho也是過(guò)氧化物酶體增殖激活受體-γ(PPARγ)的下游基因,一個(gè)影響包括乙?;趦?nèi)的翻譯后修飾的主要轉(zhuǎn)錄因子。然而,在CKD中,PPARγ乙酰化是否會(huì)調(diào)節(jié)Klotho的表達(dá)和功能仍是未知的。

  近日,腎臟病領(lǐng)域權(quán)威雜志kidneyinternational上發(fā)表了一篇研究文章,在這項(xiàng)研究中,研究人員旨在明確腺嘌呤CKD小鼠模型上腎功能損害和減少的Klotho表達(dá)是否可以被組蛋白去乙?;福℉DAC)抑制劑曲古抑菌素A所減弱。這種抑制作用上調(diào)Klotho主要是通過(guò)增強(qiáng)PPARγ乙?;龠M(jìn)PPARγ與klotho基因啟動(dòng)子結(jié)合,并且增加PPARγ依賴的Klotho轉(zhuǎn)錄。

  在PPARγ敲除小鼠中,曲古抑菌素A誘導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)Klotho減弱效應(yīng)仍然存在,但保護(hù)腎臟的作用消失,支持PPARγ是klotho恢復(fù)和腎臟保護(hù)必不可少的乙?;繕?biāo)。有趣的是,腺嘌呤喂養(yǎng)的CKD小鼠腎臟顯示降低的HDAC3有所上調(diào)。選擇性HDAC3抑制可以有效地緩解Klotho減少和腎臟損傷,而用siRNA將Klotho沉默后在很大程度上減弱了腎臟保護(hù)效應(yīng),表明異常的HDAC3和klotho減弱是參與CKD小鼠腎臟損傷的重要組成部分。

  該研究確定了一個(gè)與CKD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的重要的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和關(guān)鍵組成部分。因此,靶向Klotho減少通過(guò)抑制HDAC3對(duì)減慢CKD的進(jìn)展是有前景的治療策略。

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