腎癌（renalcellcarcinoma，RCC）占成人惡性腫瘤的2%~3%。2015年發(fā)布的全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，2012年全球腎癌發(fā)病率和死亡率分別為4.4/10萬和1.8/10萬。中國腎癌發(fā)病率增長趨勢居全球之首。據(jù)國家癌癥中心全國惡性腫瘤登記數(shù)據(jù)顯示，2011年中國腎癌新發(fā)患者45096例，發(fā)病率為3.35/10萬，位列所有惡性腫瘤的第15位。全國腎癌死亡率為1.12/10萬，位居所有癌癥死亡的16位。隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，RCC早期診斷率有所提高，但仍有約19500例患者在診斷時已為晚期，失去外科根治術的時機。常規(guī)化療、放療對腎癌的治療效果均不理想，因此既往轉(zhuǎn)移性RCC（mRCC）患者的預后較差。近年來，隨著對腎癌發(fā)病機制研究的不斷深入，臨床藥物不斷研發(fā)革新，晚期腎癌的治療取得了長足的進步，轉(zhuǎn)移性腎癌患者的生存和生活質(zhì)量得到了明顯改善。

　　既往一線標準治療方案：細胞因子治療

　　靶向藥物問世前，中、高劑量干擾素-α和白細胞介素-2是mRCC的一線標準治療方案，客觀緩解率（ORR）為15%。在我國，mRCC的細胞因子治療主要采用干擾素-α。較多臨床研究證實，中、高劑量干擾素-α治療mRCC的無進展生存期（PFS）較安慰劑顯著延長。進入靶向治療時代后，細胞因子已不再作為一線首選方案。依據(jù)我國的國情，目前對于不能接受靶向藥物治療的mRCC患者，國內(nèi)指南仍推薦中、高劑量干擾素-α為可選擇的治療。

　　當前一線首選方案：多靶點TKI分子靶向藥物治療

　　近年來，抗血管生成（VEGF）靶向治療藥物，尤其是多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI，即索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等），由于具有良好的有效性和安全性，以及給藥便利性，已被包括中國在內(nèi)的國際批準應用。當前，mRCC的一線治療首選分子靶向藥物。

　　索拉非尼（Sorafenib）：首個進入中國的RCC分子靶向藥物

　　索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用：一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，另一方面作用于VEGFR、PDGFR以及c-Kit、FLT-3、MET等靶點，抑制腫瘤生長。索拉非尼一線治療mRCC的國際隨機對照II期臨床試驗結(jié)果顯示其中位PFS為5.7個月，與干擾素治療相當。目前國內(nèi)外對其推薦略有差異。NCCN指南僅對部分mRCC患者選擇性推薦索拉非尼作為一線治療藥物。而我國北京大學腫瘤醫(yī)院的單中心回顧性真實世界研究顯示索拉非尼400mgbid可延長患者PFS達9個月，而一項多中心回顧性臨床研究則顯示一線使用索拉非尼（部分患者加量）PFS可達11.1個月。中國患者的受益程度優(yōu)于歐美人群。因此我國2015版腎癌診治指南中將索拉非尼推薦位晚期腎癌一線用藥（2B）。

　　舒尼替尼（Sunitinib）：對比干擾素顯著獲益

　　舒尼替尼主要作用靶點為血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、干細胞生長因子受體c-KIT以及FMS樣酪氨酸激酶3（FLT-3），具有抗腫瘤生成、抑制腫瘤細胞增殖的作用。國際隨機對照多中心III期臨床試驗比較舒尼替尼與干擾素-α一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效與安全性，獨立分析顯示舒尼替尼ORR為31%，中位PFS為11個月，中位OS為26.4個月，顯著優(yōu)于干擾素治療。舒尼替尼組患者的生活質(zhì)量顯著高于干擾素-α組。舒尼替尼是目前國內(nèi)外指南一致推薦的晚期腎癌一線治療用藥。

　　培唑帕尼（Pazopanib）：最新獲批的治療新選擇

　　培唑帕尼是一種口服、強效和高選擇性的多靶點TKI，其主要作用靶點為VEGFR、PDGFR以及c-KIT。與舒尼替尼相比，培唑帕尼與VEGFR-2及c-KIT的親和力更高。其療效和耐受性已得到多項重要臨床研究的驗證。國際多中心III期臨床研究顯示，培唑帕尼的中位PFS為11.1個月，ORR為32%，最終生存分析顯示中位OS為22.6個月。非劣性設計、比較培唑帕尼與舒尼替尼一線治療mRCC的國際多中心III期COMPARZ研究顯示，培唑帕尼與舒尼替尼的中位PFS分別為10.5個月與10.2個月，中位OS為28.4個月與29.3個月，療效相當；同時該研究納入了包含中國受試者在內(nèi)的367例亞洲患者，分析顯示亞洲患者培唑帕尼治療的療效與歐美人群無顯著差異。美國FDA及國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準培唑帕尼用于晚期腎癌一線治療。

　　二線治療：靶向mTOR或靶向TKI

　　晚期腎癌二線治療已有兩個藥物在我國獲批，并在臨床實踐中得到廣泛應用，顯著延長了患者的生存時間。

　　依維莫司（Everolimus）：獨特的作用機制

　　2013年進入中國的依維莫司為口服mTOR抑制劑，同時作用于腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞，通過抑制mTOR靶點而抑制腫瘤細胞生長增殖、血管形成和腫瘤細胞營養(yǎng)代謝。RECODR-1將依維莫司與安慰劑用于既往靶向治療失敗的mRCC，結(jié)果顯示依維莫司較安慰劑組顯著延長中位PFS達4.9個月，臨床獲益率為64%，中位OS為14.8個月。依維莫司的中國注冊臨床研究（L2101）中，依維莫司作為TKI治療失敗后二線靶向治療，SD率為61%，中位PFS為6.9個月，總體疾病控制率為66%，1年生存率為56%。

　　阿昔替尼（axitinib）：二線TKI的選擇

　　阿昔替尼于2015年進入中國，是一種選擇性、二代VEGFR1、2、3抑制劑。多中心隨機臨床III期研究AXIS證實了阿昔替尼在1種既往治療（多位細胞因子或舒尼替尼）失敗后的二線治療療效，其中位PFS為6.7個月，客觀緩解率19%，中位OS分別為20.1個月。我國批準阿昔替尼用于對細胞因子或TKI類藥物治療失敗的晚期腎癌病人。美國FDA批準其為轉(zhuǎn)移性腎癌的二線治療藥物。

　　免疫治療及其他

　　近來，免疫治療成為抗腫瘤藥物研究領域的熱點，進展迅猛。Nivolumab是一種人類IgG4程序性凋亡因子(programmeddeath1，PD-1)免疫位點抑制劑抗體，能夠復原T細胞免疫活性，已獲批用于接受抗血管生成治療失敗的腎透明細胞癌。在I期臨床試驗中，Nivolumab顯示出對腎透明細胞癌具有較好的客觀療效。全球多中心的開放、隨機、III期臨床試驗結(jié)果顯示Nivolumab治療接受抗血管生成治療失敗的晚期腎透明細胞癌患者，其OS為25個月。

　　晚期腎癌的全程管理

　　對于應用一線VEGFRTKI治療后疾病進展的患者，應用mTOR抑制劑依維莫司、阿昔替尼以及Nivolumab等治療也已經(jīng)有了很多證據(jù)。在選擇二線和三線治療藥物時，在延長mRCC患者生存的同時還應考慮維持患者良好的生活質(zhì)量。目前在我國，阿昔替尼和依維莫司仍是適當?shù)亩€或更晚期治療的選擇，但最佳的序貫方案并未確定。

　　小結(jié)

　　分子靶向藥物在臨床的成功應用為mRCC患者帶來新的生機。但仍有很多問題亟待解決：大多數(shù)研究顯示靶向藥物治療只能達到部分緩解或穩(wěn)定，只有少部分患者可達到完全緩解；隨著治療時間的持續(xù)，出現(xiàn)靶向藥物的耐藥問題；靶向藥物不良反應的管理；對于不同靶點的分子靶向藥物聯(lián)合、序貫治療的有效性和方案的選擇等，還需要進一步的研究證實。在我國，還應進一步對分子靶向藥物及免疫治療進行更多臨床研究和探索，以造福廣大晚期腎癌患者。