卡介苗（BCG）是目前最有效的治療非肌層浸潤性性膀胱癌（NMIBC）的膀胱內(nèi)灌注用藥，不僅減少復(fù)發(fā)率，還能預(yù)防疾病的進(jìn)展和減少死亡。然而，不同個(gè)體對BCG的反應(yīng)差異很大，而這受多種因素影響。

如果疾病進(jìn)展而治療的相應(yīng)措施沒有及時(shí)采用，往往會(huì)影響生存情況。即使是單純的復(fù)發(fā)（非進(jìn)展性變化），也會(huì)給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，臨床上需要可用的工具來預(yù)測疾病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展。

來自美國的Ashish等做了相關(guān)研究，總結(jié)已發(fā)表的證據(jù)（作為BCG膀胱內(nèi)免疫治療NMIBC的反應(yīng)的預(yù)測因素），匯成綜述并發(fā)表在2017年10月的EuropeanUrology上。

研究者在PubMed和MEDLINE上搜索相關(guān)英文文獻(xiàn)，整理并歸納證據(jù)，最后在關(guān)于BCG反應(yīng)的預(yù)測因素方面達(dá)成共識(shí)，包括「絕對有用」，「可能有用」以及「新興策略」（證據(jù)不足，不能歸入前兩類）。

絕對有用

1.臨床病理特征

關(guān)于BCG膀胱內(nèi)的免疫治療的反應(yīng)預(yù)測因素的研究集中在臨床病理特征上，其中包括多項(xiàng)綜合因素。歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）和泌尿外科腫瘤治療研究小組（CUETO）在這方面給予很大幫助。

CUETO組指出：女性，復(fù)發(fā)性腫瘤，多發(fā)腫瘤和存在原位癌（CIS），這些因素與預(yù)測腫瘤的復(fù)發(fā)相關(guān)；復(fù)發(fā)性腫瘤，高級別腫瘤，T1期腫瘤以及3月期的膀胱內(nèi)鏡檢查提示復(fù)發(fā)，這些因素和預(yù)測腫瘤的進(jìn)展（肌層浸潤性膀胱癌）相關(guān)。然而，CUETO數(shù)據(jù)存在缺陷，患者未遵循標(biāo)準(zhǔn)的維持性BCG灌注原則。

EORTC的數(shù)據(jù)相對完整充實(shí)。該研究指出，早期復(fù)發(fā)的相關(guān)預(yù)測因素包括先前的復(fù)發(fā)大于1個(gè)復(fù)發(fā)/年，腫瘤多發(fā)（＞4個(gè)）和腫瘤分級。晚期復(fù)發(fā)的相關(guān)預(yù)測因素包括先前的復(fù)發(fā)大于1個(gè)復(fù)發(fā)/年和腫瘤多發(fā)。對于疾病進(jìn)展，腫瘤分級和分期是重要的預(yù)測因素。

兩種數(shù)據(jù)模型都指出，復(fù)發(fā)性腫瘤和多發(fā)腫瘤是復(fù)發(fā)的預(yù)測因素，而高級別腫瘤和分期則是進(jìn)展的預(yù)測因素。相對來說，腫瘤分期和分級是BCG反應(yīng)最有效的預(yù)測因素。

CIS的存在，這一點(diǎn)也可以作為BCG治療反應(yīng)的預(yù)測因素。在兩組只接受BCG誘導(dǎo)治療的研究隊(duì)列中，并存CIS意味著無進(jìn)展存活期和癌癥特異性存活期更短。

據(jù)報(bào)道，女性是一個(gè)預(yù)后較差的因素，這與激素狀態(tài)影響膀胱致癌的假說一致。在女性尿液中，可檢測到不同水平的細(xì)胞因子。

年齡在BCG治療反應(yīng)中發(fā)揮一定作用，CUETO組數(shù)據(jù)表明，年齡是一組獨(dú)立的預(yù)測因子。部分研究推測，老年患者免疫反應(yīng)減弱，BCG治療效果減弱。

2.細(xì)胞學(xué)熒光原位雜交

尿液熒光原位雜交（FISH）是一種用于檢測染色體異常的分子細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，最初用于膀胱癌檢測和監(jiān)測，而它在BCG治療反應(yīng)預(yù)測方面也是個(gè)有價(jià)值的工具。BCG誘導(dǎo)后，陽性的FISH結(jié)果會(huì)增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（3～5倍）和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)（5～13倍）。

可能有用

1.腫瘤的分子生物標(biāo)記物

分子生物標(biāo)志物已被確定并成功用于預(yù)測治療效果。

p53過度表達(dá)，雖然不能預(yù)測復(fù)發(fā)，但與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)。然而，p53在免疫組化的過度表達(dá)與實(shí)際的功能損失是否有關(guān)尚不清楚。不同研究的p53量化方法和閾值的變化不同，因此相互對比顯得困難。

其他標(biāo)志物也可作為BCG反應(yīng)的預(yù)測因子，包括細(xì)胞周期調(diào)控因子、凋亡抑制劑、細(xì)胞粘附分子和增殖標(biāo)志物等。然而，這些研究和p53的研究一樣存在有許多不足。

專家一致認(rèn)為，由于膀胱癌存在分子異質(zhì)性和BCG治療涉及多層面的免疫學(xué)效應(yīng)，不能通過單個(gè)分子生物標(biāo)志物來預(yù)測治療反應(yīng)。

2.臨床免疫反應(yīng)

純化蛋白衍生物(PPD)的皮膚反應(yīng)是檢測抗結(jié)核菌素免疫的金標(biāo)準(zhǔn)。許多人認(rèn)為，它可以檢測已有的BCG特異性免疫，并有改善BCG抗腫瘤反應(yīng)的作用。

據(jù)報(bào)道，治療期間出現(xiàn)發(fā)燒的患者的腫瘤復(fù)發(fā)率顯著降低。因此推測，治療的副作用可以預(yù)測反應(yīng)。EORTC結(jié)果分析也表明，有明顯副作用的患者的反應(yīng)率提高。

3.免疫細(xì)胞反應(yīng)

衡量BCG誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫效果的另一種方法是量化免疫細(xì)胞反應(yīng)。BCG誘導(dǎo)的白細(xì)胞增多與改善BCG反應(yīng)有關(guān)，也會(huì)增加不良事件。一些研究表明，與抗原呈遞相關(guān)的分子可能會(huì)增加腫瘤細(xì)胞或相關(guān)的免疫細(xì)胞。BCG治療后，主要組織相容性復(fù)合物I類的表達(dá)增加，意味著更長的無復(fù)發(fā)生存期，這與腫瘤細(xì)胞的表達(dá)水平密切相關(guān)。

專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞對BCG的抗腫瘤作用機(jī)制仍不清楚，如樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。不成熟的樹突狀細(xì)胞在BCG治療的患者尿液中更容易發(fā)現(xiàn)，但大量的腫瘤浸潤的成熟樹突細(xì)胞可以預(yù)測治療失敗。巨噬細(xì)胞因其雙重作用而變得復(fù)雜，Th1反應(yīng)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，而Th2反應(yīng)刺激腫瘤生長。

BCG反應(yīng)涉及多層面，須考慮到腫瘤微環(huán)境的影響。只有當(dāng)腫瘤微環(huán)境從Th2轉(zhuǎn)化為Th1時(shí)，BCG才有效，對已經(jīng)極化為Th1的微環(huán)境沒有影響。

4.尿細(xì)胞因子

BCG相關(guān)免疫反應(yīng)中，細(xì)胞因子負(fù)責(zé)下游效應(yīng)細(xì)胞的招募，免疫微環(huán)境的分化和直接的腫瘤細(xì)胞毒性。研究表明，細(xì)胞因子的分析可以評估BCG誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)的有效性。

多組報(bào)告指出，IL-2水平在BCG反應(yīng)者收集的尿液中高于無應(yīng)答者，IL-2水平在應(yīng)答者中的高峰比IL-10高峰出現(xiàn)早。由此推測，當(dāng)表現(xiàn)為Th1反應(yīng)(IL-2高水平)時(shí)，在有限時(shí)間窗內(nèi)可以從BCG治療中獲得正效益，而在誘導(dǎo)中表現(xiàn)為Th2反應(yīng)的患者則不會(huì)。也有人提出，尿中IL-10高表達(dá)（Th2反應(yīng)劇烈），預(yù)測治療失敗。

在BCG治療后，尿中高水平的IL-8和IL-18與癌癥特異性生存延長顯著相關(guān)。

目前沒有單一的細(xì)胞因子或生物標(biāo)志物可以明確預(yù)測陽性或陰性反應(yīng)。

5.宿主基因信號

還有一個(gè)預(yù)測方法是基于基因組的變異來分析應(yīng)答情況，這些變異涉及到BCG誘導(dǎo)的炎癥通路中的關(guān)鍵基因。

目前有大量研究表明這種相關(guān)性。例如，IL-6的變異基因型與BCG復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。類似的，一些細(xì)胞因子(IL17，IL-2，TNF-a)，趨化因子(MCP-1)和效應(yīng)分子(TRAIL受體)的基因變異多態(tài)性，與BCG治療后的復(fù)發(fā)相關(guān)。

總的來說，基因型差異與BCG的表型反應(yīng)之間的聯(lián)系需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

6.同期藥物的使用

使用某些藥物可能會(huì)影響B(tài)CG治療后的結(jié)果。目前已經(jīng)研究了三種藥物，包括抗生素、他汀類藥物和抗凝血藥。這些確切機(jī)制需要進(jìn)一步闡明。