抗血小板和抗凝血藥物是用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的常用藥物。血栓栓塞性疾病是人類的常見病和多發(fā)病，嚴(yán)重危害人類健康，其發(fā)病率高居各種疾病之首，且近年來還有漸增之勢，是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重點和熱點領(lǐng)域。
常見血栓栓塞性疾病的分類有：
1.血栓形成性疾病和血栓栓塞性疾病；
2.動脈血栓性疾病和靜脈血栓性疾病；
3.腦血管血栓性疾病、心血管血栓性疾病、外周血管血栓性疾病等。
血栓形成的原因有：
1.心血管內(nèi)膜損傷；
2.血流減慢；
3.血液凝固性升高都可導(dǎo)致血栓形成。
臨床常用的抗血栓藥物主要分為：
1.抗血小板聚集藥物；
2.抗凝血藥物；
3.溶栓藥物三大類。
一、抗血小板藥物
血小板活化和聚集在血栓的形成中發(fā)揮著重要作用，因此抗血小板治療仍是臨床上預(yù)防和治療血栓性疾病的重要手段。血小板栓子的形成需要經(jīng)過3個不同階段，即血小板黏附、血小板活化擴(kuò)增和血小板聚集?？寡“逅幬镏改軌蛞种蒲“寰奂驼掣?，減少凝血酶形成和釋放進(jìn)而減少血栓形成。
?。ㄒ唬┉h(huán)氧酶（COX）抑制劑：代表藥為阿司匹林
環(huán)氧酶（COX）是花生四烯酸生成前列腺素的關(guān)鍵酶，由Vaned在1971年首先發(fā)現(xiàn)，并在1991年證實有同工酶COX-2存在，大量證據(jù)表明COX-1在大多數(shù)組織呈結(jié)構(gòu)性表達(dá)，而COX-2在炎癥過程中誘導(dǎo)性表達(dá)，兩種酶之間在生化結(jié)構(gòu)上除少量差異外，大部分均很相似。
最近研究顯示COX-2在腎、腦也呈結(jié)構(gòu)性表達(dá)，并在其發(fā)育成熟重要功能中發(fā)揮作用，基于COX-2在阿爾茲海默病和結(jié)腸癌中表達(dá)，故選擇性COX-2抑制劑在這些疾病中可用于臨床治療和預(yù)防。
目前，阿司匹林已經(jīng)成為心、腦血管事件一、二級預(yù)防的“基石”。2010版《中國國家處方集》和2011年中國心血管病一級預(yù)防指南建議多數(shù)無禁忌證的不進(jìn)行溶栓患者應(yīng)在腦卒中后盡早（最好48h內(nèi)）開始使用阿司匹林。溶栓患者應(yīng)在溶栓24h后使用阿司匹林，或阿司匹林與雙嘧達(dá)莫緩釋劑的復(fù)合制劑。推薦劑量阿司匹林150～300mg/d，4周后改為預(yù)防劑量75～150mg/d。
《中國腦血管疾病的一級預(yù)防指南（2015版）》對阿司匹林用于腦卒中的一級預(yù)防給出如下推薦意見：
?。?）不推薦阿司匹林用于腦血管病低危人群的腦卒中一級預(yù)防（A級證據(jù)）。
（2）對于無其他明確的腦血管病危險因素證據(jù)的糖尿病或糖尿病伴無癥狀周圍動脈性疾?。ǘx為踝肱指數(shù)≤0.99）的患者，不推薦阿司匹林用于腦卒中一級預(yù)防（B級證據(jù)）。
?。ǘ┒姿嵯佘誔2Y12受體阻斷劑：代表藥物氯吡格雷
二磷酸腺苷（ADP）是第一個被發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)血小板聚集的分子，存在于血小板細(xì)胞內(nèi)的高密度顆粒內(nèi)，當(dāng)血小板發(fā)生凝聚反應(yīng)時被釋放，ADP通過血小板膜上的ADP受體對血小板的形狀以及生物學(xué)行為產(chǎn)生影響，進(jìn)一步加速血小板的凝聚過程。
目前發(fā)現(xiàn)血小板膜上的ADP受體存在3種亞型，即P2Y1、P2Y12和P2X1。P2X1屬鈣離子通道受體，研究表明P2X1受體對血小板聚集作用很小。P2Y1存在于血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞，而P2Y12僅存在于血小板膜上。
P2Y12受體與Gi蛋白偶聯(lián)，通過抑制血小板腺苷酸環(huán)化酶的活化，降低環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的水平，誘發(fā)血小板聚集。
1.不可逆P2Y12受體拮抗劑：噻氯匹定、氯吡格雷
噻氯匹定（力抗栓）是1972年被發(fā)現(xiàn)，1978年在其作用機(jī)制尚未完全明確的情況下上市。噻氯匹定和氯吡格雷是最先臨床上應(yīng)用的抗血栓的P2Y12受體阻滯劑。但其作為ADP受體阻滯劑是被公認(rèn)的，同時噻氯匹定有助于闡明ADP在血栓形成中的作用。
噻氯匹定用于二級血栓性疾病的預(yù)防，可以降低近期血栓栓塞性疾病病人的腦卒中、心肌梗死、以及其他血管性疾病30%的復(fù)發(fā)率。
作為第一代的噻氯匹定因其明顯的骨髓抑制反應(yīng)（中性粒細(xì)胞減少癥，致死性血栓性血小板減少性紫癜），目前已被骨髓抑制反應(yīng)較輕的第二代藥物氯吡格雷所取代。
氯吡格雷是噻氯匹定的類似物，1986年被開發(fā)，1997年上市。兩藥在體外都無活性，需通過肝臟轉(zhuǎn)化成其活性產(chǎn)物。
氯吡格雷的抗血栓作用較噻氯匹定和阿司匹林強(qiáng)很多倍，在對氯吡格雷與阿司匹林預(yù)防缺血事件的比較研究（CAPRIE研究）中，氯吡格雷對缺血性腦卒中、心肌梗死或血管性死亡療效高于阿司匹林，其安全性至少相當(dāng)于中等劑量的阿司匹林。
作為缺血性腦血管疾病的二級預(yù)防藥物，氯吡格雷的臨床常規(guī)劑量為75mg/d。
普拉格雷（Prasugrel）是日本DaiichiSankyoCo.公司開發(fā)的，日本Ube公司生產(chǎn)?，F(xiàn)在在美國市場與EliLilly公司合作的一種口服抗血小板藥物，該藥物于2009年2月23日獲歐盟批準(zhǔn)使用，同年7月10日經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市（商品名Effient）。
普拉格雷是第3代噻吩并吡啶類藥物，經(jīng)過肝臟的細(xì)胞色素P450代謝后不可逆地抑制ADP受體從而發(fā)揮抗血小板作用。相比第2代氯吡格雷，普拉格雷的代謝效率更高，能提供更快速、有效的抗血小板作用。
2.可逆P2Y12受體拮抗劑：
替格雷洛（Ticagrelor，替卡格雷）屬于環(huán)戊三唑并嘧啶類化合物，亦是碳環(huán)腺苷類似物，是2011年上市的第3代新型ADP受體抑制劑。其無需細(xì)胞色素P450代謝，能選擇性、可逆性抑制ADP誘導(dǎo)的下游信號傳遞，從而起抗血小板的作用。
替卡格雷起效快，同時抗血小板效果適度可逆，相比較氯吡格雷更適合有預(yù)行手術(shù)的患者。
?。ㄈ┝姿岫ッ敢种苿?PDEs)：代表藥物雙嘧達(dá)莫
磷酸二酯酶抑制劑(PDEs)是一種抑制磷酸二酯酶活性的藥物。通過抑制cAMP裂解為磷酸二酯酶F-Ⅲ，而增高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，增加Ca2+內(nèi)流。cAMP作為細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)重要的第二信使，在血小板聚集中也發(fā)揮著重要作用。降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，促進(jìn)血小板聚集。cAMP升高，可以有效的抑制血小板聚集。
雙嘧達(dá)莫可通過激活血小板環(huán)磷腺苷（如腺苷、前列腺素），或抑制磷酸二酯酶對cAMP的降解作用，使血小板內(nèi)cAMP濃度增高而產(chǎn)生抗血小板作用抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高濃度可抑制血小板的釋放反應(yīng)，具有對抗血栓形成的作用，對出血時間無影響。對非心源性腦卒中和一過性腦缺血患者，建議使用抗血小板藥。
西洛他唑可抑制血小板及平滑肌上磷酸二酯酶活性，使血管平滑肌內(nèi)cAMP濃度上升，擴(kuò)張血管，對抗血小板凝集，但作用可逆。西洛他唑?qū)ν庵苎懿?、腦血管病、經(jīng)皮冠脈介入者均可減少血管事件特別是腦血管事件，不增加出血事件。
對非心源性腦卒中患者，西洛他唑在缺血性腦卒中的二級預(yù)防上比阿司匹林更為有效，更少發(fā)生出血事件，但西洛他唑?qū)е碌念^痛、頭暈、腹瀉、心悸、心動過速的發(fā)生率比后者高。
?。ㄋ模┱纤厥荏w阻斷劑：代表藥物替羅非班
血小板整合素受體阻斷劑（血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑）與血小板膜表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合，從而阻止纖維蛋白原與其結(jié)合，阻礙血小板相互結(jié)合并聚集成團(tuán)，阻斷血小板聚集最后共同通路，抑制多種途徑所誘導(dǎo)的血小板聚集。
替羅非班（Tirofiban）為一種高選擇性非肽類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑，可減少血栓負(fù)荷和繼發(fā)的遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞。本品可與纖維蛋白原和血小板膜表面Ⅱb/Ⅲa受體高度而特異性結(jié)合，從而阻斷血小板聚集，控制血栓形成，作用快速、有效且可逆，發(fā)揮抗凝血作用。
（五）血栓烷合成酶抑制劑：代表藥物奧扎格雷
奧扎格雷（Ozagrel）可選擇性抑制血栓素合成酶，抑制血栓素A2（TXA2）的產(chǎn)生和促進(jìn)前列環(huán)素（PCI2）的產(chǎn)生，改善兩者之間的平衡，抑制血小板的聚集和減輕血管痙攣，改善大腦局部缺血時的微循環(huán)和能量代謝障礙。
二、抗凝血藥物
抗凝血藥物是通過干擾凝血過程中某一或某些凝血因子，延緩血液凝固時間或防止血栓的形成和擴(kuò)大的藥物。
血液的凝固過程
參與凝血的凝血因子
任何一種或幾種凝血因子缺乏，均可導(dǎo)致凝血過程障礙。
?。ㄒ唬└嗡睾偷头肿痈嗡?/strong>
因肝素首先從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，它也存在于肺、血管壁、腸粘膜等組織中，是動物體內(nèi)一種天然抗凝血物質(zhì)。天然存在于肥大細(xì)胞，現(xiàn)在主要從牛肺或豬小腸黏膜提取。基因重組人肝素還在研究階段。
肝素是一種由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成的黏多糖硫酸脂，平均分子量為15KD，呈強(qiáng)酸性。
低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱。常見的低分子肝素有：依諾肝素鈉，那屈肝素鈣，達(dá)肝素鈉等。
肝素通常不影響出血時間。大劑量給予時，凝血時間延長。
肝素在體內(nèi)、外均可延緩和阻止血液凝固，對凝血的各個環(huán)節(jié)均有作用，包括抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福灰种颇富钚?，阻礙纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白；防止血小板凝集和破壞。
肝素的藥理作用包括：
1、抗凝血：
?。?）增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活；
?。?）抑制血小板的粘附聚集；
?。?）增強(qiáng)蛋白C的活性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì)。
2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可調(diào)控血管新生。
3、具有調(diào)血脂的作用。
4、可作用于補(bǔ)體系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)，以抑制系統(tǒng)過度激活。與此相關(guān)，肝素還具有抗炎、抗過敏的作用。
?。ǘ┤A法令（香豆素類）
由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)與促凝血藥物維生素K（本品促進(jìn)肝臟生成凝血酶原Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X的生成）結(jié)構(gòu)相似，可競爭性拮抗維生素K的作用，從而抑制血液凝固。
華法令用于預(yù)防及治療深靜脈血栓及肺栓塞，預(yù)防心肌梗死后血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞），預(yù)防心房顫動、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞）。
華法令與肝素相比，優(yōu)點是口服有效、應(yīng)用方便、價格便宜且作用持久，其缺點是起效緩慢、難以應(yīng)急、作用過于持久、不易控制、在體外無抗凝血作用。
在各國指南對心房顫動的腦卒中的一級和二級預(yù)防均為IA類推薦，且應(yīng)用歷史已達(dá)半個世紀(jì)。
典型不良反應(yīng)包括：十分常見出血，早期表現(xiàn)有瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻出血、鼻衄、傷口出血經(jīng)久不愈，月經(jīng)量過多等；腸壁血腫可致亞急性腸梗阻，硬膜下顱內(nèi)血腫和穿刺部位血腫；罕見微血管病或溶血性貧血。偶見白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞計數(shù)增高。
?。ㄈ┲苯幽敢种苿?/strong>
凝血酶的作用是使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，同時激活凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、X、Ⅺ、XIII和血小板蛋白酶激活受體（PAR）。
直接凝血酶抑制劑主要抑制凝血Ⅱa和Xa因子，對抗凝血酶的所有作用，包括纖維蛋白的形成。
直接凝血酶抑制劑分類：
1.二價凝血酶抑制劑，包括水蛭素（hirudin）和合成的水蛭素片斷（水蛭肽）、來匹盧定（重組水蛭素）、比伐盧定、地西盧定等；
2.一價凝血酶抑制劑，為合成的小分子化合物，主要作用于催化活性部位，包括阿加曲班、美拉加群、達(dá)比加群等。
接凝血酶抑制劑相對華法林而言，更特異抑制血栓的形成。由于不像華法林對凝血瀑布反應(yīng)的其他環(huán)節(jié)起作用，故能減少出血的風(fēng)險。
水蛭素：1884年Haycraft首先發(fā)現(xiàn)醫(yī)用水蛭的提取物中含有抗凝血物質(zhì)，1904年Jacoby將其定名為水蛭素（Hirudin），1955年Markwardt從醫(yī)用水蛭咽周腺體中成功地分離出水蛭素純品。1986年Harvey分離出水蛭素編碼純系cDNA，從此利用基因工程技術(shù)制備重組水蛭素成為現(xiàn)實。它是一種目前已知的高效、特異的、最強(qiáng)的凝血酶抑制劑。
水蛭
水蛭素產(chǎn)品
在對水蛭素與肝素比較的研究中發(fā)現(xiàn)，與普通肝素和低分子肝素相比，水蛭素對凝血酶的抑制作用特異性強(qiáng)，且不依賴凝血酶Ⅲ，有較好的量－效關(guān)系，不誘導(dǎo)血小板減少，也未見肝酶一過性升高，且不與內(nèi)皮結(jié)合，不會增加血管通透性。
水蛭素對凝血酶的抑制作用相對獨立，無需其他凝血因子或血漿成分參與，與凝血酶和纖維蛋白原以14:14:1的比例結(jié)合成復(fù)合物，通過對凝血酶的選擇性和特異性直接抑制作用阻斷其凝血功能。
有人通過觀察水蛭素注射液對腦梗死患者運(yùn)動功能的影響，表明水蛭素可明顯改善腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損評分，促進(jìn)運(yùn)動功能恢復(fù)。
阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結(jié)合。阿加曲班的抗血栓作用不需要輔助因子抗凝血酶Ⅲ。阿加曲班通過抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集發(fā)揮其抗凝血作用。阿加曲班對凝血酶具有高度選擇性。
用于發(fā)病48小時內(nèi)的缺血性腦梗死急性期病人的神經(jīng)癥狀（運(yùn)動麻痹）、日?；顒樱ú叫?、起立、坐位保持、飲食）的改善。
三、抗血栓（溶栓）藥物
由于缺血缺氧造成的動脈血管管壁內(nèi)膜的的損傷，血液中致凝物質(zhì)的形成、血液動力學(xué)的異常等均可造成血液的凝固性增高，加重缺血性腦病。通過使用抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷等）和/或抗凝血藥物（肝素、華法令等），可以及時阻止血小板聚集和血液凝固過程，但凝血塊一經(jīng)形成，上述藥物的作用隨即消失。此時，應(yīng)該盡早通過使用溶解血栓藥物，溶解形成的血栓，暢通血流保護(hù)那些尚未壞死的缺血區(qū)的腦組織。
1.第一代溶栓藥：
鏈激酶（SK）：從C族β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中制得的一種不具有酶活性的蛋白質(zhì)。
尿激酶（UK）：初期是從新鮮人尿里提取的并經(jīng)過連續(xù)柱層析純化得來的一種溶血栓藥物。也可從人胚腎上皮細(xì)胞培養(yǎng)液中提取制備或通過重組DNA技術(shù)生產(chǎn)。
早期從人尿中提取尿激酶
2.第二代溶栓藥：
重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）
單鏈尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活劑（scuPA）
基因工程技術(shù)生產(chǎn)的溶栓產(chǎn)品
美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會(AHA/ASA)2013年急性腦卒中早期治療指南：
?、沤ㄗh給能在缺血性卒中發(fā)病3h內(nèi)給予治療的入選患者應(yīng)用靜脈rtPA治療（0.9mg/kg，最大劑量90mg）（I類，證據(jù)水平A）。
⑵適合靜脈rtPA溶栓的患者，其治療獲益有時間依賴性，治療應(yīng)盡快開始。到院-用藥時間（團(tuán)注給藥時間）應(yīng)在60分鐘內(nèi)（I類，證據(jù)水平A）。（新建議）
⑶建議給予適合且能在卒中后3～4.5小時之間用藥的患者以靜脈rtPA治療（0.9mg/kg，最大劑量90mg）（I類，證據(jù)水平B）。這段時間內(nèi)溶栓治療的入選標(biāo)準(zhǔn)與3小時時間窗治療相似，加上以下排除標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡＞80歲、口服抗凝劑且無論國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）如何、基線NIHSS評分﹥25、影像顯示缺血損傷累及超過1/3的大腦中動脈供血區(qū)，或既有卒中史又有糖尿病史。（對2009年靜脈rtPA指南有修訂）
?、热绻颊哌m于靜脈rtPA治療，應(yīng)給予靜脈rtPA，即使正在考慮動脈溶栓（Ⅰ類，證據(jù)水平A）。（與以前的指南相同）
?、蓜用}內(nèi)溶栓可以用于仔細(xì)選擇的患者，這些患者有大腦中動脈閉塞引起的嚴(yán)重卒中，病程＜6h，某些方面不適于靜脈rtPA治療（I類，證據(jù)水平B）。動脈內(nèi)溶栓的最佳劑量尚不確定，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)rtPA用于動脈溶栓。（對以前的指南有修訂）
⑹如同靜脈溶栓那樣，動脈溶栓從癥狀出現(xiàn)到再灌注的時間越短，臨床結(jié)局越好。應(yīng)當(dāng)盡量減少用藥前的延誤（I類，證據(jù)水平B）。（新建議）
總結(jié)：
?、牌綍r應(yīng)使用抗血小板藥物抑制血小板聚集，降低血液粘稠度，進(jìn)行預(yù)防性用藥；
?、蒲禾幱诟吣隣顟B(tài)時應(yīng)及時使用抗凝液藥物，阻止血液的凝固過程；
?、且坏┯醒ǖ男纬?，應(yīng)及時使用溶血栓藥物。
健客－國家藥監(jiān)局認(rèn)證的合法網(wǎng)上藥店，致力于打造優(yōu)質(zhì)、低價、便捷的網(wǎng)上藥店和做最值得信賴的智慧健康服務(wù)平臺
關(guān)于健客 ｜
聯(lián)系我們
