60多年前，鋰鹽開(kāi)始用于治療雙相障礙，而該藥正式獲批也有超過(guò)40年的歷史。然而，無(wú)論是在住院還是門診環(huán)境下，鋰鹽的使用均受到了顯著的限制：鋰鹽對(duì)快速循環(huán)型的雙相障礙療效不佳，需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)血藥濃度、腎功及甲狀腺功能，還存在難以耐受的副作用。上述狀況導(dǎo)致人們轉(zhuǎn)而尋找可以替代鋰鹽的雙相障礙治療藥物。

　　1967年，人們發(fā)現(xiàn)苯妥英可有效治療非癲癇性情感障礙。后來(lái)的研究則顯示，卡馬西平和丙戊酸鹽均可有效治療雙相躁狂，這也促使人們?cè)谄渌碾p相狀態(tài)中應(yīng)用這些藥物，包括雙相抑郁及維持期治療等。出于對(duì)抗驚厥藥物療效的期待（預(yù)防驚厥的生理效應(yīng)或許同樣可以預(yù)防及治療心境搖擺），人們踏上了繼續(xù)搜尋其他藥物的道路。

　　本文回顧了臨床最常見(jiàn)的抗驚厥藥物在雙相障礙中的使用，同時(shí)涉及一些目前使用相對(duì)較少的藥物研究新進(jìn)展：這些藥有望成為日后治療的生力軍。

　　卡馬西平（Carbamazepine）

　　卡馬西平可有效治療躁狂及預(yù)防雙相障礙復(fù)發(fā)。針對(duì)卡馬西平和鋰鹽治療急性躁狂及雙相維持期治療的非頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照研究（RCTs）顯示，根據(jù)臨床總體印象量表（CGI）評(píng)分，使用兩種藥物的患者病情改善相仿。值得一提的是，兩種藥物的停藥率同樣難分伯仲。

　　卡馬西平的風(fēng)頭很快被丙戊酸鹽所蓋過(guò)：2008年的一項(xiàng)研究顯示，僅有10%的患者服用的是卡馬西平，而服用鋰鹽及丙戊酸鹽的患者則分別占到50%和40%。

　　卡馬西平在雙相障礙治療中的應(yīng)用受到了不小的限制，部分原因在于，使用該藥的患者須監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功及血藥濃度；而之所以需要進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，是因?yàn)樵撍幙赡軐?dǎo)致粒細(xì)胞缺乏及再生障礙性貧血；該藥同時(shí)具有嗜睡、頭暈、惡心、共濟(jì)失調(diào)等副作用。在快速加量的過(guò)程中，高敏綜合征（hypersensitivitysyndrome）相對(duì)較常見(jiàn)。使用卡馬西平預(yù)防雙相障礙復(fù)發(fā)時(shí)，也可出現(xiàn)療效的耐受。對(duì)于較年輕的患者而言，卡馬西平治療雙相躁狂及混合狀態(tài)的應(yīng)答率為38-44%，而在老年患者中，相關(guān)研究數(shù)據(jù)仍缺乏。

　　奧卡西平（Oxcarbazepine）

　　近年來(lái)，有3篇針對(duì)奧卡西平治療情感障礙的綜述。治療成人躁狂時(shí)，奧卡西平與其他心境穩(wěn)定劑的療效相仿；副作用方面，該藥與安慰劑也沒(méi)有顯著差異，而嗜睡、頭暈及共濟(jì)失調(diào)的發(fā)生率似乎低于卡馬西平。另一項(xiàng)研究中，一組患者服用900-1200mg奧卡西平，而另一組患者則使用15-20mg氟哌啶醇。在Bech-Rafaelsen躁狂評(píng)定量表得分改善方面，兩組患者并無(wú)顯著差異。

　　一項(xiàng)針對(duì)奧卡西平與安慰劑治療兒童躁狂的研究中，奧卡西平組患兒的應(yīng)答率高于安慰劑（42%vs26%），但差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，類似趨勢(shì)在使用不同量表進(jìn)行評(píng)定時(shí)均可見(jiàn)到。另外，奧卡西平組的不良反應(yīng)顯著多于安慰劑，尤其是頭暈、惡心及嗜睡。目前尚無(wú)奧卡西平及安慰劑治療成人患者應(yīng)答率的數(shù)據(jù)對(duì)比。因此，目前沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦使用奧卡西平治療雙相障礙。上述研究的樣本量均比較小，而FDA也未批準(zhǔn)該藥治療心境問(wèn)題。

　　雙丙戊酸（Divalproex）

　　1994年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)雙丙戊酸用于聯(lián)合治療躁狂。事實(shí)上，該藥的療效已在其他患者中得到了廣泛的驗(yàn)證。研究顯示，安慰劑與抗躁狂藥比較時(shí)，雙丙戊酸的應(yīng)答狀況最為理想。美國(guó)、英國(guó)及澳大利亞/新西蘭的臨床指南均建議雙丙戊酸鹽用于躁狂、雙相維持期及快速循環(huán)型的治療。然而在大部分國(guó)家，雙丙戊酸均未被建議用于雙相抑郁的治療。

　　新近的一項(xiàng)綜述顯示，在減少抑郁癥狀方面，雙丙戊酸顯著優(yōu)于安慰劑。除雙丙戊酸組患者體重增加較安慰劑組顯著之外，兩組副作用差異不大。在治療抑郁狀態(tài)時(shí)，有人建議將雙丙戊酸鹽的劑量快速滴定至85-125μg/ml的血藥濃度，或60mg/kg體重。

　　用于雙相障礙的長(zhǎng)期維持治療時(shí)，雙丙戊酸療效顯著優(yōu)于安慰劑，而因癥狀復(fù)發(fā)而被迫停藥的比例顯著低于安慰劑（50%vs71%）。與安慰劑相比，在預(yù)防任何心境搖擺的復(fù)發(fā)方面，雙丙戊酸同樣較安慰劑有效，其中躁狂復(fù)發(fā)率較后者低27%，而抑郁復(fù)發(fā)率低60%。另外，在持續(xù)治療的過(guò)程中，雙丙戊酸對(duì)自殺風(fēng)險(xiǎn)的降低作用可能與鋰鹽相仿，而在一項(xiàng)為期2.5年的雙盲試驗(yàn)中，雙丙戊酸與鋰鹽組患者的自殺率無(wú)顯著差異。其他研究顯示，喹硫平聯(lián)合雙丙戊酸治療存在混合癥狀的雙相患者可改善預(yù)后。

　　雙丙戊酸的應(yīng)用同樣存在局限性，包括需要監(jiān)測(cè)血藥濃度、體重、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能等。月經(jīng)狀況同樣值得關(guān)注，因?yàn)樵撍幙缮哳净级嗄衣殉簿C合癥的風(fēng)險(xiǎn)。該藥同樣可使胎兒出現(xiàn)畸形的風(fēng)險(xiǎn)翻番，而在維持期治療中，需注意高氨血癥的可能。

　　目前有三項(xiàng)RCT探討了雙丙戊酸在兒童患者中的應(yīng)用。第一項(xiàng)比較雙丙戊酸與喹硫平的研究中，后者的表現(xiàn)更佳；第二項(xiàng)研究比較了雙丙戊酸與鋰鹽在雙相維持期中的療效，結(jié)果顯示兩組患者同等受益；第三項(xiàng)研究則顯示，雙丙戊酸對(duì)復(fù)發(fā)的預(yù)防效果與安慰劑并無(wú)差異。

　　針對(duì)雙丙戊酸在老年群體中的使用，目前已有5項(xiàng)研究，其中4項(xiàng)包含了回顧性分析。研究結(jié)果顯示，有59%的患者符合病情改善標(biāo)準(zhǔn)，但這些患者的血藥濃度差異很大，從25μg/ml至120μg/ml不等。一項(xiàng)研究顯示，鋰鹽與雙丙戊酸治療的應(yīng)答率相仿，分別為82%和75%。上述結(jié)果提示，雙丙戊酸的治療窗可能較寬。

　　拉莫三嗪（Lamotrigine）

　　現(xiàn)階段最后一種已被廣泛研究及應(yīng)用的心境穩(wěn)定劑為拉莫三嗪。最初的研究大約納入了30名受試者，結(jié)果顯示，鋰鹽與拉莫三嗪治療躁狂的應(yīng)答率相仿。然而，更大規(guī)模的研究試圖復(fù)制上述結(jié)果，卻屢屢失敗。

　　已有RCT對(duì)拉莫三嗪與安慰劑、奧氮平/氟西汀合劑、加巴噴丁、文拉法辛及西酞普蘭治療雙相抑郁的療效進(jìn)行了比較。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，患者從拉莫三嗪200mg/d中所獲得的受益顯著優(yōu)于安慰劑；而在劑量超過(guò)50mg/d的患者中，這一差異已具有顯著性意義。一項(xiàng)meta分析則顯示，當(dāng)患者基線抑郁癥狀更為嚴(yán)重時(shí)（漢密爾頓抑郁量表得分＞24），拉莫三嗪的療效更佳。有研究顯示，拉莫三嗪的療效與文拉法辛和西酞普蘭相仿；但在另一項(xiàng)研究中，相比于奧氟合劑，拉莫三嗪的療效則略遜一籌。總體來(lái)看，2012年，一項(xiàng)在美國(guó)指南更新后發(fā)表的綜述得到結(jié)論：拉莫三嗪對(duì)于抑郁僅具有中等程度的療效。

　　兩項(xiàng)為期1.5年、納入了雙相躁狂或抑郁患者的研究顯示，與安慰劑相比，拉莫三嗪可推遲抑郁發(fā)生的時(shí)間，而作為活性對(duì)照的鋰鹽則無(wú)此功效。然而，鋰鹽組患者復(fù)發(fā)躁狂的風(fēng)險(xiǎn)顯著更低。進(jìn)一步的評(píng)估顯示，混合狀態(tài)及過(guò)去3年內(nèi)≥2次抑郁發(fā)作是患者對(duì)拉莫三嗪治療應(yīng)答較好的預(yù)測(cè)因素。

　　拉莫三嗪治療雙相II型的快速循環(huán)療效顯著優(yōu)于安慰劑，但對(duì)于雙相I型患者則并非如此。然而需要注意的是，在鋰鹽及雙丙戊酸的基礎(chǔ)上聯(lián)用拉莫三嗪并不能降低快速循環(huán)型患者的抑郁嚴(yán)重程度；而另一項(xiàng)研究則提示，拉莫三嗪聯(lián)合喹硫平可使患者心境正常的比例從0上升至46%。

　　在一項(xiàng)針對(duì)兒童患者的開(kāi)放標(biāo)簽研究中，使用拉莫三嗪的患兒中有54%出現(xiàn)了應(yīng)答。對(duì)老年人而言，使用平均劑量為150.9mg/d拉莫三嗪進(jìn)行為期12周的強(qiáng)化治療可顯著改善患者的Montgomery-?sberg抑郁評(píng)定量表得分。治療結(jié)束時(shí)，57%的受試者實(shí)現(xiàn)了癥狀緩解，而應(yīng)答者的比例則為65%。

　　Connolly和Thase的報(bào)道指出，在使用拉莫三嗪時(shí)，尤其需要關(guān)注的兩個(gè)問(wèn)題是Stevens-Johnson綜合征和潛在的體重增加。服用拉莫三嗪時(shí)發(fā)生高敏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)低于卡馬西平，而緩慢加量可使這一風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。該藥的副作用主要包括嗜睡、口干及食欲和體重增加。服用拉莫三嗪時(shí)存在藥物過(guò)量的危險(xiǎn)，盡管多數(shù)情況下預(yù)后良好，但也可能導(dǎo)致完全性心臟傳導(dǎo)阻滯及死亡。

　　對(duì)于兒童患者而言，拉莫三嗪的副作用主要包括反胃、皮疹及頭痛。老年人服用拉莫三嗪時(shí)報(bào)告最多的不良反應(yīng)為睡眠時(shí)間減少（25%）、體重下降（21%）及多尿/煩渴（19%）。若出現(xiàn)可能與拉莫三嗪相關(guān)的皮疹，宜停藥。雙相維持期治療中，與服用鋰鹽的患者相比，服用平均劑量240mg/d拉莫三嗪的老年患者（＞55歲）副作用更少。

　　必須指出的是，當(dāng)拉莫三嗪與丙戊酸鹽聯(lián)用時(shí)，拉莫三嗪的血藥濃度可升高1倍，而丙戊酸鹽的濃度則下降25%。遺憾的是，就目前的證據(jù)來(lái)看，拉莫三嗪最好還是與其他藥物聯(lián)用，以預(yù)防雙相抑郁的復(fù)發(fā)。

　　其他抗驚厥藥

　　在雙相障礙的治療中，還有其他抗驚厥藥（加巴噴丁、左乙拉西坦、噻加賓、托吡酯、唑尼沙胺）的用武之地嗎？

　　加巴噴丁曾被視為躁狂的潛在治療藥物，但卻在RCT中折戟沉沙。目前，該藥多應(yīng)用于疼痛及焦慮的治療。

　　在一項(xiàng)納入了16名患者的小規(guī)模研究中，左乙拉西坦減少了其中7人的躁狂癥狀。然而，使用該藥的患者出現(xiàn)了多種副作用。陽(yáng)性結(jié)果促使人們開(kāi)展了一項(xiàng)RCT，探討該藥治療雙相抑郁的效果。受試者在6周的時(shí)間內(nèi)服用平均劑量為1132mg/d的左乙拉西坦，結(jié)果并無(wú)治療應(yīng)答的證據(jù)。

　　目前尚無(wú)針對(duì)噻加賓治療雙相障礙急性期的隨機(jī)試驗(yàn)。一項(xiàng)Cochrane綜述提示，該藥可能導(dǎo)致昏厥及驚厥，而使用該藥進(jìn)行維持期治療時(shí)也出現(xiàn)了類似的狀況。

　　一項(xiàng)RCT顯示，治療雙相抑郁時(shí)，在原有藥物基礎(chǔ)上加用176mg/d托吡酯可帶來(lái)獲益；還有4項(xiàng)RCT研究試圖探討托吡酯針對(duì)躁狂的療效，但均以失敗告終。需要注意的是，在為期8周的托吡酯治療中，受試者的體重平均下降了5.8kg。

　　Liu及其同事所開(kāi)展的meta分析納入了兩項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)和一項(xiàng)針對(duì)兒童患者的RCT。開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)探討的是安非他酮對(duì)體重增加的拮抗作用。然而在其中的一項(xiàng)試驗(yàn)中，患者的癥狀嚴(yán)重程度同樣有所下降。另有一項(xiàng)研究?jī)H報(bào)告了應(yīng)答率數(shù)值上的差異（35%vs22%），安非他酮的不良反應(yīng)包括食欲下降、惡心及體重下降，而快速加量可導(dǎo)致認(rèn)知記憶功能損害。

　　針對(duì)唑尼沙胺的研究結(jié)果莫衷一是。兩項(xiàng)試驗(yàn)提示該藥可有效治療躁狂，而當(dāng)患者在原有治療基礎(chǔ)上被隨機(jī)分配聯(lián)用唑尼沙胺或安慰劑時(shí)，兩組轉(zhuǎn)歸并無(wú)顯著差異。一項(xiàng)納入了20名雙相抑郁患者、為期8周的開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)顯示，使用該藥的患者在多個(gè)測(cè)量指標(biāo)方面均有顯著改善，但50%的脫落率也值得關(guān)注，主要原因包括鎮(zhèn)靜、惡心及頭暈。另外，受試者的體重平均下降了3.79磅。

　　針對(duì)托吡酯和唑尼沙胺在雙相障礙治療中的應(yīng)用，人們還需要開(kāi)展更多的研究，尤其是RCT；針對(duì)加巴噴丁的RCT同樣有必要。此前被認(rèn)為有望接過(guò)治療雙相障礙的大旗的加巴噴丁在對(duì)照研究中失敗而歸，然而在臨床工作中的其他領(lǐng)域，該藥或可派上用場(chǎng)。

　　結(jié)論

　　盡管在上世紀(jì)90年代中葉，我們對(duì)抗驚厥藥物治療雙相障礙的“種屬效應(yīng)”（classeffect）感到興奮，但證據(jù)無(wú)情地顯示，此類藥物中僅有幾種安全有效。在針對(duì)9種候選藥物的臨床應(yīng)用開(kāi)展的研究中，縱然被指南推薦用于治療躁狂的藥物有3種，雙相抑郁有2種，維持期治療有4種，但若對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行認(rèn)真的復(fù)習(xí)，結(jié)果仍然令人失望。

　　在卡馬西平、奧卡西平和雙丙戊酸這3種被推薦治療躁狂的藥物中，卡馬西平的臨床應(yīng)用受到了副作用、監(jiān)測(cè)血藥濃度及粒缺/再障風(fēng)險(xiǎn)的限制，與其關(guān)系較近的奧卡西平使用證據(jù)尚不充分：奧卡西平與安慰劑相比僅有數(shù)值上的差異，而這一差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　拉莫三嗪和雙丙戊酸被推薦用于雙相抑郁的治療。但數(shù)據(jù)回顧顯示，拉莫三嗪僅在4項(xiàng)RCT中的1項(xiàng)確鑿優(yōu)于安慰劑，但不如奧氟合劑；惟有雙丙戊酸同時(shí)具有治療雙相躁狂及抑郁的雙重證據(jù)。

　　拉莫三嗪的有效性似乎僅局限于FDA所批準(zhǔn)的預(yù)防雙相抑郁復(fù)發(fā)。其他針對(duì)抗驚厥藥治療雙相障礙的研究結(jié)果為陰性：加巴噴丁和左乙拉西坦治療無(wú)效，噻加賓和唑尼沙胺耐受性欠佳，而托吡酯和唑尼沙胺的有效性證據(jù)尚缺。

　　盡管需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，同時(shí)存在相當(dāng)多的副作用，但雙丙戊酸在治療躁狂、雙相抑郁及預(yù)防復(fù)發(fā)方面，無(wú)論是成年人、兒童及老年人，似乎還算安全有效。針對(duì)托吡酯和唑尼沙胺的研究仍需進(jìn)一步開(kāi)展。