講者：王樹森中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

　　整理：劉永智本鋼總醫(yī)院乳腺外科

　　2017年CSCO年會，9月28日在“繼續(xù)教育專場”，王樹森教授作了題為“乳腺癌全身治療指南的演變和解讀”的報告。會后，CCMTV邀請到遼寧省本鋼醫(yī)院的劉永智醫(yī)生，就本場報告進行了整理。

　　乳腺癌的治療有很多可供參考的指南，那么從內(nèi)科角度來說，乳腺癌治療指南是如何演變呢？

　　以輔助化療的適應(yīng)癥為例，既往僅僅注重腫瘤的負荷，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局限性乳腺癌患者應(yīng)該接受輔助化療；腫瘤直徑大于1cm，無論激素受體情況、有無絕經(jīng)應(yīng)該接受輔助化療；腫瘤小于1cm、淋巴結(jié)陰性，輔助化療應(yīng)遵循個體化原則。后來發(fā)現(xiàn)乳腺癌存在高度異質(zhì)性（TumorHeterogeneity），空間異質(zhì)性，即相同腫瘤不同區(qū)域的不同；時間異質(zhì)性，即原發(fā)腫瘤與繼發(fā)腫瘤不同、治療前后不同、腫瘤發(fā)展不同時間點不同。

　　輔助化療從做加法到既有加法又有減法

　　隨著對基因表達譜的深入研究，分子亞型的出現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)不同亞型的乳腺癌對化療的療效有很大的差異，如基底樣與HER2陽性亞型乳腺癌對蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物術(shù)前化療較Luminal亞型更為敏感，并且有著相對較高的pCR率。

　　新藥的出現(xiàn)以及臨床試驗推動了指南的改變，如蒽環(huán)類藥物提高了乳腺癌輔助治療的療效；NSABP15驗證了AC×4與CMF×6等效；MA5研究使CEF超越CMF成為乳腺癌輔助化療的標準方案；紫杉類藥物的出現(xiàn)進一步提高了乳腺癌輔助化療的效果，豐富了乳腺癌輔助化療的選擇，如CALGB9344和PACS01證實了蒽環(huán)序貫紫杉類較單純蒽環(huán)類能顯著降低復(fù)發(fā)及死亡的風(fēng)險；GEICAM9805證實TAC較FAC顯著改善高危、淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌的DFS和OS。因此蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物已經(jīng)成為輔助治療標準的一線選擇。

　　CREATE-X證實了在接受蒽環(huán)和紫杉類新輔助化療后沒有達到pCR，仍然有浸潤灶殘留的HER2陰性早期乳腺癌患者接受8個周期的卡培他濱輔助治療能延長DFS（8.8%）和OS（4.8%）。因此2017年St.Gallen共識更新指出，假設(shè)患者接受了新輔助治療（蒽環(huán)、紫杉、烷化劑為基礎(chǔ)）的TNBC患者，術(shù)后病理顯示殘留病灶大于1cm和或淋巴結(jié)陽性者，31.1%專家選擇無需繼續(xù)治療，而48.9%選擇卡培他濱。2017年CSCOBC指南更新，TNBC患者術(shù)前新輔助化療后未達到pCR的患者，根據(jù)術(shù)前的分期、病理學(xué)分級，經(jīng)充分的考慮后可給予術(shù)后輔助卡培他濱治療。IBCSG22-00研究顯示在標準化療基礎(chǔ)上繼續(xù)CM維持治療可將淋巴結(jié)陽性和TNBC患者的DFS提高7.9%，因此節(jié)拍化療也可能成為一種選擇。

　　但是一味的對化療做加法并不總能提高療效，因此現(xiàn)有指南對輔助化療既有加法又有減法。PLANB研究顯示TC×6與EC×4-T×4等效，在DFS上無差異；對于HER2陽性早期乳腺癌患者而言，之前的標準治療方案為TCH方案或EC序貫TH方案，APT研究對于淋巴結(jié)陽性，腫瘤直徑小于3cm的低?；颊咦龀隽藴p法的嘗試。因此對于特定人群有時化療可以做減法。

　　靶向治療從無到有，漸成主流

　　上個世紀80年代發(fā)現(xiàn)HER2是乳腺癌的驅(qū)動基因，因此開展了對靶向治療的研究，曲妥珠單抗經(jīng)歷了從臨床試驗到臨床實踐的過程。

　　在HER2陽性患者早期輔助治療方面，NSABPB31、N9831、BRIRG006和HERA的研究數(shù)據(jù)，奠定了曲妥珠單抗1年輔助治療的地位；2000年H0648g和2005年M77001研究確立了曲妥珠單抗在晚期乳腺癌標準治療的地位；NOAH結(jié)果使曲妥珠單抗的治療擴展到了新輔助治療方面，即HER2陽性乳腺癌患者應(yīng)考慮曲妥珠單抗至少9周的新輔助化療。因此，目前國內(nèi)外指南均推薦持續(xù)的抗HER2治療是當前HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標準治療。HERA的2年療程不優(yōu)于1年療程，PHARE研究未能證實6個月的抗HER2治療療效好于標準的1年療程，因此，目前HER2陽性早期乳腺癌療程的“加”和“減”都未能實際應(yīng)用。

　　藥物的增加方面，2012年NEOSPHERE研究公布使得2014年NCCN指南開始推薦帕妥珠單抗用于HER2陽性患者的（新）輔助治療（尤其是T2或N1）。EMILIA研究顯示抗體-藥物耦聯(lián)T-DM1相對于卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼可顯著延長PFS、OS，奠定了T-DM1標準二線治療的地位。因此，2016年NCCN推薦T-DM1可考慮作為MBC晚期二線首選方案。另外一個抗HER2治療藥物是帕妥珠單抗，其與曲妥珠單抗結(jié)合不同的HER2位點表現(xiàn)出互補的作用機制。對于HER2陽性晚期乳腺癌患者，在化療聯(lián)合曲妥珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合帕妥珠單抗可以使PFS由既往1年延長至雙靶向的1年半，而且OS達到56.5個月?；谶@樣卓越的效果，2016年NCCN更新為帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗作為晚期一線推薦。在早期HER2陽性乳腺癌輔助治療領(lǐng)域，APHINITY研究顯示在既往標準化療聯(lián)合曲妥珠單抗基礎(chǔ)之上聯(lián)合帕妥珠單抗可以獲得iDFS的明顯改善，因此，2017年NCCN指南關(guān)于HER2陽性早期乳腺癌輔助方案可以增加帕妥珠單抗。

　　內(nèi)分泌治療方面，他莫昔芬是雌激素受體的調(diào)節(jié)劑，亦是1995年St.Gallen首個推薦內(nèi)分泌治療藥物，曾經(jīng)是早期輔助治療和晚期解救治療的藥物，2017年NCCN指南推薦乳腺癌使用TAM可延長至10年。2003年開始推薦AI為絕經(jīng)后早期乳腺癌內(nèi)分泌治療的標準選擇；從2005年開始NCCN推薦LHRHa用于絕經(jīng)前乳腺癌患者，而基于SOFT和TEXT的研究結(jié)果，2017年NCCN更新為OFS可成為絕經(jīng)前年輕、高危乳腺癌患者標準選擇。

　　對于晚期乳腺癌，2005年明確對于腫瘤負荷不大、無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、無需要快速解決癥狀的激素受體陽性的晚期乳腺癌強調(diào)內(nèi)分泌治療的優(yōu)先原則，在2017年仍然強調(diào)內(nèi)分泌治療優(yōu)先的原則。在藥物的選擇上，2013年增加氟維司群，2014年增加依維莫司聯(lián)合依西美坦，2015年增加palbociclib聯(lián)合來曲唑，2016年增加palbociclib+氟維司群，2017年增加Ribociclib+來曲唑，標志HR陽性HER2陰性轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療進入新標準時代。

　　總結(jié)：

　　指南的制定從主要依據(jù)腫瘤負荷到更關(guān)注腫瘤生物學(xué)行為以及二者的結(jié)合；

　　蒽環(huán)及紫杉類方案仍是目前乳腺癌輔助化療的主要方案，但是可根據(jù)分子分型、風(fēng)險因素及新輔助治療反應(yīng)性進行相應(yīng)加和減；

　　靶向抗HER2治療成為HER2陽性乳腺癌基本治療，并且仍在不斷豐富和完善中；

　　越來越多的藥物進入HR陽性乳腺癌輔助和姑息治療領(lǐng)域，豐富了Luminal型乳腺癌治療的選擇，改善了Luminal型患者的預(yù)后。