導讀

　　同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectalcancerwithsynchronouslivermetastases，sCRLM）的治療，涉及化療、手術(shù)、射頻、介入等，對于直腸癌還涉及放療，化療又有新輔助、轉(zhuǎn)化、輔助之分，手術(shù)也涉及胃腸道及肝臟，有同期切除、分期切除、切除順序等問題，可以說sCRLM是整個外科中最為復雜的疾病。相比于其他伴有同時性轉(zhuǎn)移的腫瘤來說，sCRLM的發(fā)病率高、預后好，手術(shù)后5年存活率可達到45%，這甚至超過了很多沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的肝膽胰系統(tǒng)腫瘤。所以，sCRLM治療是目前的研究熱點，而不同的治療策略很可能會影響病人的預后。近期劉銘醫(yī)生和邢寶才教授撰文（中國實用外科雜志2016Vol.36(4):458-461），就sCRLM診治有關(guān)問題進行探討。

　　“同時性”的定義

　　首先需要明確同時性肝轉(zhuǎn)移的定義。目前對于sCRLM的定義并不統(tǒng)一，包括在原發(fā)灶確診同時及確診后3個月、4個月、6個月或12個月以內(nèi)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移等?！督Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（V2013）》中，將結(jié)直腸癌術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生的轉(zhuǎn)移定義為同時性轉(zhuǎn)移，6個月以上定義為異時性轉(zhuǎn)移。嚴格意義上講，同時性肝轉(zhuǎn)移應(yīng)該定義為“同時發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移”，也就是說，應(yīng)該在診斷原發(fā)灶之前或診斷原發(fā)灶時或在進行原發(fā)灶手術(shù)時診斷。凡是手術(shù)后發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移都屬于異時性轉(zhuǎn)移。基于LiverMetSurvey的數(shù)據(jù)，筆者支持將肝轉(zhuǎn)移根據(jù)以下時間點進行劃分：同時性肝轉(zhuǎn)移應(yīng)該認為是“同時發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移”，這是指在原發(fā)灶診斷時或診斷之前發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移。原發(fā)灶診斷或手術(shù)后12個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移稱為早期異時性肝轉(zhuǎn)移。原發(fā)灶診斷或手術(shù)12個月后發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移稱為晚期異時性肝轉(zhuǎn)移。

　　如何進行影像學檢查

　　影像學檢查應(yīng)提供以下信息：（1）腫瘤大小和數(shù)目。（2）腫瘤所在肝段及其和大管道之間的關(guān)系。（3）化療前后腫瘤的反應(yīng)情況。（4）非腫瘤肝臟組織的狀況以及殘余肝臟體積的預測。通過以上信息，影像學檢查后應(yīng)對病人進行明確分組（可切除還是不可切除），從而選擇治療。

　　最好的評估手段是CT和MRI檢查。初始分期建議選擇胸腹盆CT，如果發(fā)現(xiàn)同時性肝轉(zhuǎn)移，需進一步評估可切除性，則應(yīng)加做腹部MRI。一般來說，結(jié)腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移應(yīng)檢查胸部平掃CT、腹部增強MRI（最好為普美顯增強）、盆腔增強CT；直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移應(yīng)檢查胸部平掃CT、腹部增強MRI（最好為普美顯增強）、盆腔增強MRI。Meta分析表明，MRI檢測<1cm病灶的敏感度明顯優(yōu)于CT檢查，對小結(jié)節(jié)的定性或存在脂肪肝時也比CT有優(yōu)勢。需要注意，化療前進行高質(zhì)量的影像學基線檢查是非常重要的，因為化療前更容易發(fā)現(xiàn)病灶，而且根據(jù)化療的反應(yīng)也能對一些難以定性的病灶進行區(qū)分。術(shù)中超聲應(yīng)常規(guī)應(yīng)用，如果有條件進行術(shù)中超聲造影，能更敏感地檢測化療后病灶，增加肝轉(zhuǎn)移R0切除的概率。正電子發(fā)射計算機斷層顯像CT（PET-CT）不常規(guī)進行，主要用于肝切除前檢測遠處轉(zhuǎn)移，避免無效手術(shù)，尤其是對于復發(fā)或高腫瘤負荷的病人。

　　除了通過基線檢查進行準確地分期及分組外，影像學的另一個重要用途是評價治療效果，一般選擇與治療前相同的影像學檢查方法，便于對比評效，如化療前使用CT，化療后亦使用CT；化療前使用MRI，化療后亦使用MRI。除了基于腫瘤大小的RECIST標準外，也有研究認為，使用形態(tài)、代謝、早期退縮、病理學反應(yīng)率等也可以預測治療反應(yīng)和預后。

　　肝膽外科醫(yī)生的重要性

　　對sCRLM病人進行充分地影像學評估后，制定治療方案之前，第一步就是要進行分組：可切除還是不可切除。而這一分組是由肝膽外科醫(yī)生來完成的。不同的分組有不同的目標和不同的治療方法，帶來不同的預后。所以，從某種程度上說，肝膽外科醫(yī)生決定了CRLM病人的治療方向、規(guī)范性和預后，這也是我們反復強調(diào)肝膽外科醫(yī)生必須從治療初始就參與sCRLM診治的原因。在幾項研究不可切除CRLM的大型臨床研究中，化療聯(lián)合靶向治療的有效率為70%～79%，差別不大，而切除率則從13.2%提高到60.0%，差別極大。研究者分析發(fā)現(xiàn)，切除率較低的CRYSTAL和OPUS研究，中位生存期僅為23.5個月，肝臟可切除性由非肝膽外科醫(yī)生進行判斷；而切除率高的CELIM和POCHER研究中，中位生存期分別為35.7個月和37個月，肝臟可切除性由肝膽外科醫(yī)生進行判斷。所以，在2015年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）指南制定過程中加入了5名肝臟外科醫(yī)生，占整個MDT的1/3（共15人）。

　　化療問題

　　雖然缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，但大多數(shù)專家仍主張對可切除sCRLM行新輔助化療，尤其是臨床風險評分（clinicalriskscore，CRS）在3分及以上者。新輔助化療主要目的是評估腫瘤對化療的敏感性，評估腫瘤的生物學行為，清除微轉(zhuǎn)移等。如果腫瘤縮小，還可以減小肝切除的體積，獲得更好的切緣。新輔助化療可選用FOLFOX或XELOX方案，一般不用三藥方案或加靶向藥物治療。周期上應(yīng)盡量縮短，2個周期即可評效，一方面避免造成過多的化療性肝損傷，減少術(shù)后并發(fā)癥，另一方面避免出現(xiàn)消失病灶。一定程度上說，出現(xiàn)消失病灶是術(shù)前治療的失敗，這也是反應(yīng)CRLM個體化治療水平的一個指標。新輔助化療后評效部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）者均可實施手術(shù)，但出現(xiàn)PD的病人，如果仍可切除，到底是應(yīng)該手術(shù)還是選擇二線化療，目前爭議很大。一般來說，化療進展發(fā)生率在7%左右，這部分病人預后很差，筆者建議優(yōu)先進行二線化療。

　　不可切除sCRLM，化療以轉(zhuǎn)化為可切除為目的，首選最佳化療，包括兩藥聯(lián)合貝伐珠單抗或抗表皮生長因子受體（EGFR）藥物，F(xiàn)OLFOXIRI，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗或抗EGFR藥物?；熐皯?yīng)進行RAS基因檢測，一方面指導治療，一方面可指導預后。目前已證實無論是否進行抗EGFR治療，RAS（NRAS和NRAS）突變與CRLM手術(shù)后無病生存期和總生存期較短相關(guān)。

　　手術(shù)問題

　　可切除sCRLM病人涉及原發(fā)灶和肝臟兩個部位的手術(shù)，故手術(shù)策略有同期切除及分期切除之分。對于分期手術(shù)，還有傳統(tǒng)方式（traditionalapproach，即先切除原發(fā)灶，再切除肝轉(zhuǎn)移灶）和顛倒方式（reverseapproach，即先切除肝轉(zhuǎn)移灶，再切除原發(fā)灶）之分。同期切除與分期切除主要取決于原發(fā)灶的部位、肝切除的范圍和病人的體力狀態(tài)評分，無論哪種策略，其遠期效果都是類似的。一般來說，直腸癌肝轉(zhuǎn)移建議分期手術(shù)，需要大范圍肝切除（≥3個肝段）時建議分期手術(shù)，病人體力狀態(tài)較差時建議分期手術(shù)。反之，病人年輕、體力狀態(tài)較好，僅需行小范圍肝切除（＜3個肝段），或者原發(fā)灶為結(jié)腸時，可考慮同期切除原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶。尤其對于右半結(jié)腸手術(shù)，盡量同期切除，分期手術(shù)反而增加手術(shù)難度。這跟手術(shù)切口的選擇習慣也有關(guān)系，如常規(guī)使用上腹部反L型切口進行肝切除，同期切除右半結(jié)腸則非常容易。另外，手術(shù)方式跟微創(chuàng)手術(shù)水平也有關(guān)系，如果原發(fā)灶手術(shù)能通過腹腔鏡切除，也可適當增加同期切除的適應(yīng)證，但這方面目前僅有一些小樣本回顧性分析。由于肝轉(zhuǎn)移多為多發(fā)病灶，開腹手術(shù)中經(jīng)?？捎诟伪砻婊虮荒は绿郊靶虏≡睿@也是不主張射頻消融及腹腔鏡治療肝轉(zhuǎn)移灶的一個主要原因。所以，腹腔鏡切除原發(fā)灶聯(lián)合開腹切除肝轉(zhuǎn)移灶是一個更合理的選擇。

　　肝臟優(yōu)先（liverfirst）是sCRLM的一項重要原則，從效果上來說，這與先切除原發(fā)灶的傳統(tǒng)方式是類似的。從意義上來說，由于在sCRLM的治療中，肝轉(zhuǎn)移灶能否切除往往是決定預后的主要因素。對于行術(shù)前轉(zhuǎn)化治療的病人來說，肝轉(zhuǎn)移灶一經(jīng)退縮至可切除時應(yīng)采用這一原則，因為此時肝臟往往負荷大，進展快；反之，對于肝轉(zhuǎn)移負荷較小，原發(fā)灶負荷較大者，可采用傳統(tǒng)模式，優(yōu)先切除原發(fā)灶。

　　切緣是外科手術(shù)永恒的話題，對sCRLM來說，目前研究認為，最小切緣為1mm即可。甚至對術(shù)前化療有反應(yīng)的病人進行R1切除（腫瘤完整切除但沒有安全切緣）也有獲益。肝轉(zhuǎn)移灶的切除有時候需要使用一些特殊的外科手段，如門靜脈栓塞（PVE）或分期肝切除。聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）也是一種增加殘余肝體積的方法，但目前這一方法的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率較高，而且ALPPS的長期生存時間還不明確。

　　對不可切除sCRLM，是否應(yīng)該切除原發(fā)灶仍有爭議，有Meta分析認為僅切除原發(fā)灶也能帶來生存獲益。針對這一問題已經(jīng)開展了一些RCT研究，但大多數(shù)因入組數(shù)不足而提前終止。

　　低位進展期直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移的治療

　　直腸癌不同于結(jié)腸癌，有其特殊性，直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移是sCRLM中最復雜的情況。伴有同時性肝轉(zhuǎn)移的低位直腸癌絕大部分為進展期，Assumpcao等的報道中，合并同時性肝轉(zhuǎn)移的直腸癌中86%為T3，68%為N1，這就涉及放療問題。如果肝轉(zhuǎn)移灶不可切除，此時應(yīng)進行全身化療，不應(yīng)放療。如果肝轉(zhuǎn)移灶可切除，雖然有研究認為，直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移術(shù)后復發(fā)以全身為主，僅有盆腔復發(fā)者很少見，主張部分病人可以不用放療，而且化療除了可以控制肝轉(zhuǎn)移外，對原發(fā)腫瘤也有控制，但多數(shù)指南仍主張行術(shù)前放療，尤其是直腸癌病人擬行保留括約肌手術(shù)時。一種方法是行長程放療聯(lián)合奧沙利鉑化療，然后同期或分期手術(shù)；一種方法是先進行全身化療，然后行放化療、切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶。如果肝轉(zhuǎn)移負荷較大，可以采取liverfirst：先全身化療，然后切除肝轉(zhuǎn)移灶，再行放化療、切除原發(fā)灶。先進行短程放療（5×5）控制原發(fā)灶，然后進行化療縮小肝轉(zhuǎn)移灶也是一種策略?？傊?，直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移治療方式多種多樣，需根據(jù)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的負荷個體化選擇，不主張同期手術(shù)。

　　常見臨床問題的治療原則

　　臨床實踐中，決定治療決策的主要是原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的狀態(tài)，更準確地說，應(yīng)該是原發(fā)灶是否需要急診手術(shù)以及原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的可切除性。臨床上，我們可以把sCRLM分成以下4種情況。（1）對無癥狀CRC合并同時性可切除肝轉(zhuǎn)移，推薦首選化療，視情況決定是否同步放療，然后行同期或分期手術(shù)。（2）對無癥狀CRC合并同時性不可切除肝轉(zhuǎn)移，推薦首選最佳化療，將肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為可切除，然后切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶。（3）對有癥狀CRC合并同時性可切除肝轉(zhuǎn)移，如果合并穿孔或梗阻，推薦切除原發(fā)灶（合并出血導致貧血不推薦），然后進行化療、肝切除。（4）對有癥狀CRC合并同時性不可切除肝轉(zhuǎn)移，如果合并穿孔或梗阻，推薦先切除原發(fā)灶，然后進行化療，待肝轉(zhuǎn)移縮小后進行肝切除；合并出血導致貧血時，推薦選擇誘導化療以縮小原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶，然后優(yōu)先切除腫瘤負荷較大者（通常是肝臟優(yōu)先，即顛倒模式）。

　　筆者推薦的治療策略有一個假設(shè)，即所有的影像學、手術(shù)以及治療手段都是最佳的。例如，對于同時性肝轉(zhuǎn)移的定義，如果術(shù)前并沒有進行肝臟的影像學檢查，或術(shù)中并沒有探查，此時可能誤將同時性肝轉(zhuǎn)移診斷為異時性肝轉(zhuǎn)移，從而影響對化療效果的判斷及對腫瘤的治療。所以，原發(fā)灶手術(shù)前應(yīng)進行充分的影像學檢查或在原發(fā)灶手術(shù)時進行認真的肝臟探查。如果影像學檢查不充分，可能誤將一個能接受R0治療的病人進行R2治療。在sCRLM的診療中，需要多學科專家通力協(xié)作，并且每一步、每一位參加診治的醫(yī)生都應(yīng)該進行規(guī)范的檢查及治療。sCRLM的治療仍存在很多爭議，需要今后的臨床研究逐步完善。