2013年和2015年，歐洲甲狀腺學會(EuropeanThyroidAssociation,ETA)先后在歐洲甲狀腺雜志上發(fā)表了亞臨床甲狀腺功能減退(亞臨床甲減)和亞臨床甲狀腺功能亢進(亞臨床甲亢)的管理指南。這是首個針對亞臨床甲狀腺疾病的專業(yè)性指南。與亞臨床甲亢管理指南公布的同期，雜志主編Wiersinga教授發(fā)表了題為"亞臨床甲亢與亞臨床甲減的指南：我們是否取得新進展"的述評。本文在此述評的基礎(chǔ)上，就當前對亞臨床甲狀腺疾病領(lǐng)域的認識進行闡述和討論。

　　一、指南對亞臨床甲狀腺疾病管理的推薦

　　過去十多年來，研究已證實亞臨床甲狀腺疾病對機體健康的危害，但糾正甲狀腺功能(甲功)至正常范圍是否可以逆轉(zhuǎn)這些危害，尚缺少證據(jù)。目前，沒有長期隨機臨床研究證明，積極干預亞臨床甲狀腺疾病利大于弊。雖然如此，指南仍能夠為我們處理亞臨床甲狀腺疾病提供指導。

　　1．亞臨床甲減：

　　持續(xù)性亞臨床甲減(指至少相隔3個月的2次檢查均提示亞臨床甲減)，根據(jù)年齡、促甲狀腺素(TSH)值、有無癥狀等決定是否治療。幾大學會均以TSH10mU/L為切點決定是否進行干預[1,2,3]。TSH>10mU/L，發(fā)生心衰和心血管疾病的風險增加，應予左旋甲狀腺素(L-T4)治療。TSH在正常上限到10mU/L之間，伴有甲減癥狀、甲狀腺腫、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性、脂質(zhì)代謝異常、糖尿病、冠心病或其危險因素時，給予L-T4治療。TSH<10mU/L不伴有以上表現(xiàn)，隨訪觀察，前2年每6個月復查甲功，隨后每年復查1次。ETA將70歲作為年齡分界值，70歲以上人群，亞甲減多采取"觀望政策"，僅在TSH≥10mU/L且伴有顯著甲減癥狀或心血管風險時，考慮L-T4治療[1]。

　　對孕期患者，建議各醫(yī)院建立自己的孕期甲功特異性參考范圍，無法建立的，則采用孕早、中、晚期正常TSH上限分別為2.5、3.0、3.5mU/L的標準[2,4,5]。所有孕前或孕期發(fā)現(xiàn)的亞臨床甲減均需L-T4治療，目標是使TSH達到孕期特異性參考范圍。孕早期每4～6周復查TSH，孕中、晚期各查1次。孕期診斷的亞臨床甲減，診斷時TSH<5mU/L，且TPOAb陰性者產(chǎn)后停止L-T4治療，6周后復查甲功。

　　兒童亞臨床甲減亦需結(jié)合TSH值、年齡、疾病進展風險來評估是否啟用L-T4治療。TSH在5～10mU/L間，不推薦治療；TSH>10mU/L，有甲減癥狀體征，甲狀腺腫或者自身免疫性疾病(TPOAb陽性或1型糖尿病等)，總膽固醇水平升高，有放射線暴露史，予L-T4治療。ETA強調(diào)，1個月以上的嬰兒，TSH仍未恢復正常，予L-T4治療直至3歲，此時大腦發(fā)育不再依賴甲狀腺激素，可進行試驗性停藥。如果TSH持續(xù)升高，行甲狀腺影像學檢查和基因檢測明確是否有甲狀腺結(jié)構(gòu)異?；蚣谞钕偌に睾铣上嚓P(guān)基因突變[4]。

　　二、亞臨床甲亢

　　亞臨床甲亢的處理也需結(jié)合TSH值、年齡及相關(guān)風險來評估。ETA將亞臨床甲亢分為2級：1級，TSH0.1～0.39mIU/L；2級，TSH<0.1mIU/L[6]。一般認為，65歲以上的亞臨床甲亢，進展為臨床甲亢、總體死亡率、冠心病死亡率、房顫、髖部骨折和非椎體骨折風險增加，推薦治療。65歲以下的2級亞臨床甲亢，如伴有甲狀腺激素過多癥狀、心血管危險因素或合并癥，建議治療，尤其對TSH受體抗體持續(xù)陽性或者甲狀腺攝碘率增加者。65歲以下無癥狀的1級亞臨床甲亢，進展為臨床甲亢的風險小，有自我恢復的可能，不建議治療。

　　三、傳統(tǒng)概念的局限之處

　　1．亞臨床甲狀腺疾病定義僅依據(jù)甲狀腺激素水平：

　　當前，亞臨床甲亢/甲減的定義僅僅依據(jù)甲狀腺激素和TSH的測定水平，而并沒有規(guī)定這種激素譜異常必須與甲狀腺疾病相關(guān)。盡管絕大多數(shù)甲功的異常源自甲狀腺疾病本身，但一些與甲狀腺病變無關(guān)的狀態(tài)，如影響TSH檢測的異嗜性抗體的存在、糖皮質(zhì)激素過多或缺乏、非甲狀腺性病態(tài)綜合征、肥胖等，同樣會引起甲狀腺激素譜的異常。肥胖者TSH輕度升高，減重后TSH降至正常，這種情況并不需要L-T4治療。因為非甲狀腺自身病變引起的TSH異常，患者往往不能從糾正甲狀腺功能的治療中獲益。故而，對亞臨床甲亢，如果沒有明確證據(jù)證實是甲狀腺自身病變所致，應避免使用放射性碘或抗甲狀腺藥物治療；對于亞臨床甲減，在明確為甲狀腺自身病變之前，不需采用L-T4治療。

　　Wiersinga建議將甲狀腺自身病變納入診斷標準：即TSH異常，F(xiàn)T3和FT4正常，同時伴有甲狀腺自身病變[7]。這對我們決策治療具有指導意義。事實上，我們在臨床診斷亞臨床甲狀腺疾病時，往往已經(jīng)根據(jù)病史及相關(guān)輔助檢查排除了干擾TSH結(jié)果的因素，預判病變屬于甲狀腺本身。例如，在首次發(fā)現(xiàn)TSH升高時，我們會檢查患者血漿皮質(zhì)醇水平，排除腎上腺功能不全導致的TSH水平升高。

　　2．TSH參考范圍的局限性：

　　應用參考值范圍判斷已知TSH值是否異常并非簡單。美國基于人群的NHANES調(diào)查堪稱是確立TSH可信參考范圍的標志。在他們的"參照人群"中，中位TSH值為1.39mU/L，參考區(qū)間為0.45～4.12mU/L(P2.5～P97.5)。年齡相關(guān)的變化顯著存在：20～29、60～69、70～79、80歲及以上人群的TSH中位數(shù)及參考范圍分別為1.26(0.40～3.56)、1.67(0.49～4.33)、1.76(0.45～5.90)、1.90(0.33～7.50)mU/L[8]。TSH值隨著年齡增大而升高，如果不確立年齡特異的正常參考范圍，必然導致亞臨床甲減被過度診斷。對此，指南并沒有提出年齡特異性TSH參考值范圍，但對70歲以上人群亞臨床甲減的治療采取了極其保守的態(tài)度。

　　相反，孕期特異性TSH參考范圍被廣泛認可。這是因為多數(shù)實驗室不能建立自己地區(qū)的孕期特異性參考范圍。因此，指南建議采用"國際孕期特異性參考范圍"。國內(nèi)外幾篇發(fā)表的建立了地區(qū)孕期特異性TSH范圍的文章，幾乎無一例外的發(fā)現(xiàn)，TSH正常上限比國際標準高很多[9,10,11]。與地區(qū)孕期特異性TSH參考范圍相比，采用國際標準會導致孕期亞臨床甲減的患病率顯著升高。單忠艷等研究發(fā)現(xiàn)，應當為早期妊娠婦女按照妊娠4～6周和7～12周建立2種不同的參考范圍，非妊娠婦女的參考范圍可以用于評估妊娠4～6周婦女的甲狀腺功能。

　　3．正常參考范圍內(nèi)的TSH仍與不良健康預后相關(guān)：

　　在正常參考范圍內(nèi)，甲狀腺功能異常與不良健康預后之間亦有關(guān)聯(lián)。例如，在血清FT410～22pmol/L的參考范圍內(nèi)，F(xiàn)T4值越高，房顫的患病率越高[12]；在血清TSH0.5～5.0mU/L的參考范圍內(nèi)，TSH值越低，健康絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松的風險越大[13]。在正常參考范圍內(nèi)，高TSH者與低TSH者相比，發(fā)生心血管不良事件、代謝事件、骨事件的風險具有顯著差異(比值比分別為1.21，95%CI1.15～1.27；1.37，95%CI1.27～1.48；0.55，95%CI0.41～0.72)[14]。美國一項對≥65歲社區(qū)人群的研究發(fā)現(xiàn)，在正常甲功范圍內(nèi)(TSH0.45～4.5mU/L)，高TSH、低FT4者多個不良事件的風險降低(包括死亡率)[15]。提示老年人對低水平的甲狀腺激素比較耐受，這與指南推薦的對老年亞臨床甲減患者慎重干預的觀點一致。這些數(shù)據(jù)亦支持應將老年人TSH正常參考范圍的上限值再上移。

　　甲狀腺功能在參考范圍內(nèi)的連續(xù)性效應表明，它可能更適合作為疾病的"危險因素"，如心血管疾病的危險因素血壓、膽固醇一樣，而非特定的正常或異常值。

　　四、亞臨床甲狀腺疾病的新觀點

　　1．"亞臨床"命名或不當，建議采用分級系統(tǒng)命名：

　　亞臨床提示患者沒有甲狀腺激素過多或缺乏的臨床表現(xiàn)，但事實上，患者是有可能出現(xiàn)癥狀和體征的，如甲亢常見的房顫，在亞臨床甲亢中并不少見。同樣，亞臨床甲減患者的甲減量表評分要高于正常人群。因此，Wiersinga[7]認為，"亞臨床"一詞并不恰當，應該以分級系統(tǒng)取代之。Evered等[16]曾在40年前提出根據(jù)甲功水平分級診斷甲減的概念，即Ⅰ級(亞臨床)，Ⅱ級(輕度)，Ⅲ級(顯性)，詳見表1，雖然這一概念沒有被廣泛采納，但它并非沒有可取之處。Wiersinga提出，將甲減Ⅰ級再分為ⅠA(4.0<TSH<10mU/L)和ⅠB級(TSH≥10mU/L)，甲亢類似，分為ⅠA(0.1<TSH<0.4mU/L)和ⅠB級(TSH≤0.1mU/L，表1)。值得一提的是，當前，亞臨床甲亢指南已經(jīng)采用了分級概念，盡管與Wiersinga提出的略有不同。

　　甲亢/甲減的分級系統(tǒng)精確地確立了疾病的嚴重程度，與疾病發(fā)展的自然病程一致(由ⅠA發(fā)病，最終進展為Ⅲ級)。在干預過程中逐級恢復，甲亢者FT4最先恢復正常，其次是FT3，最后是TSH；對甲減而言，T3先正常，其次FT4，最后是TSH。新理念的提出必然伴隨著不同的意見，分級系統(tǒng)是否有足夠的優(yōu)勢而值得推廣應用，需要我們在臨床實踐中加以檢驗。

　　2．根據(jù)個體TSH和合并癥的危險分層評估：

　　指南推薦中，TSH值被當成一種特定疾病的另一種危險因素，治療與否取決于患者的年齡和其他危險因素。這正如在臨床上，對存在心血管疾病風險的健康人群，決策何時啟用降壓藥或他汀類藥物一樣。高血壓和高膽固醇都會引起不良健康事件，但決定是否治療卻同時依賴于其他一些危險因素，如年齡、性別、吸煙與否、是否有糖尿病等。為解決這一問題，有學者制作了評估圖表，通過這個圖表，何時需要治療一目了然：當未來10年發(fā)生心血管事件的風險大于20%時，即啟動治療。因此，TSH值與不良事件間的關(guān)系，是否也可以建立類似的圖表，以TSH值和其他危險因子來權(quán)衡是否需要干預。

　　綜上，亞臨床甲狀腺疾病的研究在過去10年取得了巨大進展。使用甲狀腺激素的患者人數(shù)巨大(占2.5%人口)，并且在過去十年明顯增加，2006～2010年間，L-T4的處方量在荷蘭增加33%，英國增加37%，美國增加42%。主要原因是對亞臨床甲減的干預：2001～2009年間，起始L-T4治療的中位TSH從8.7降至7.9mU/L[7]。然而，預防性干預是否利大于弊還有待于大樣本、長期隨訪的隨機對照研究的證據(jù)。近期，歐洲委員會確立資助TRUST研究，這是一項多中心雙盲安慰劑對照的隨機研究，受試對象為3000名年齡≥65歲的持續(xù)性亞臨床甲減患者(NCT01660126)。但我們?nèi)匀鄙偃绾翁幚砟贻p亞臨床甲減患者的指導證據(jù)。遺憾的是，除了中國醫(yī)科大學組織的妊娠期亞臨床甲減相關(guān)研究，國內(nèi)針對"亞臨床甲狀腺疾病是否需要干預"這一問題能夠提供的循證證據(jù)尚為欠缺。