目前研究顯示，骨骼可作為一種內(nèi)分泌器官參與機(jī)體多種生理過(guò)程的調(diào)節(jié)。成骨細(xì)胞具有改善糖代謝、提高胰島素敏感性及增加能量消耗的作用。傳統(tǒng)的骨形成指標(biāo)骨鈣素由成骨細(xì)胞分泌，越來(lái)越多的動(dòng)物研究顯示骨鈣素可作為一種激素，以依賴骨吸收和胰島素的方式，促進(jìn)胰島素分泌并增加胰島素敏感性。骨鈣素主要通過(guò)其代謝活性形式即羧化不全骨鈣素(undercarboxylatedosteocalcin,ucOC)發(fā)揮其內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用。另一方面，瘦素通過(guò)中樞，增強(qiáng)交感神經(jīng)興奮性，后者再作用于成骨細(xì)胞對(duì)能量代謝起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果促使人們對(duì)骨骼、胰腺以及脂肪之間的相互關(guān)系進(jìn)行深入探討，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞亦接受來(lái)自內(nèi)分泌器官的信號(hào)，高糖及胰島素抵抗可影響成骨細(xì)胞對(duì)能量及底物的利用。臨床研究同樣表明骨骼可調(diào)節(jié)糖代謝。本文將根據(jù)小鼠及人的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果，就骨對(duì)糖代謝的調(diào)控作用進(jìn)行綜述。

　　糖尿病與骨骼

　　人們最初認(rèn)為骨骼與糖代謝之間的關(guān)聯(lián)是糖代謝異常后對(duì)骨骼產(chǎn)生了影響。糖尿病主要表現(xiàn)為肌肉及脂肪組織糖利用障礙，但這種糖利用障礙又不局限于此。高糖還可以影響成骨細(xì)胞分化及骨質(zhì)量，且骨形成減少通常伴有骨髓腔脂肪含量增加[1]；而這也正是1型及2型糖尿病的典型表現(xiàn)。這些病理生理改變的后果是椎體、股骨及非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)增高[2,3]。新近研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)骨骼可作為內(nèi)分泌器官調(diào)節(jié)胰島素分泌及血糖平衡。

　　骨骼是一種內(nèi)分泌器官

　　骨骼、糖代謝和生殖功能之間存在著共同的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制。骨骼可接受來(lái)自脂肪、胰腺甚至大腦的信號(hào)，它可作為一種內(nèi)分泌器官，調(diào)節(jié)糖代謝以及生殖功能。瘦素能抑制骨量增加，這一作用首次證實(shí)了三者之間確實(shí)存在著相互調(diào)節(jié)的關(guān)系。脂肪組織分泌的瘦素除了經(jīng)典的抑制食欲和增加能量消耗的作用外[4]，還可以抑制骨礦含量的增加，這種現(xiàn)象在哺乳動(dòng)物和人類中均存在[5,6,7,8]。傳統(tǒng)骨形成指標(biāo)骨鈣素內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用的發(fā)現(xiàn)則證實(shí)了骨是內(nèi)分泌器官這一假設(shè)。

　　骨鈣素是由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞合成的一種小分子蛋白質(zhì)，其分子中有3個(gè)谷氨酸殘基可被維生素K依賴的谷氨酸羧化酶羧化。這種翻譯后的修飾使骨鈣素與礦物離子和羥磷灰石具有極高的親和性，這也是骨鈣素聚集于骨基質(zhì)的原因。除了羧化骨鈣素，還存在著少量ucOC，雖然濃度很低，但在血循環(huán)可以測(cè)得。ucOC與羥磷灰石親和力極低，因此更易釋放入血循環(huán)，這也是骨鈣素的激素活性形式。骨鈣素的脫羧及代謝活性受成骨細(xì)胞上胰島素信號(hào)的調(diào)節(jié)。活化的胰島素受體通過(guò)一系列分子信號(hào)途徑增強(qiáng)骨吸收、酸化骨基質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致骨鈣素脫羧。動(dòng)物研究表明蛋白酪氨酸磷酸酶，即胚胎干細(xì)胞磷酸酶(embryonicstemcellphosphatase,ESP)，能使胰島素受體去磷酸化并失活，而人類成骨細(xì)胞上也存在ESP功能類似物，即蛋白酪氨酸磷酸酶1B，已證實(shí)在其他細(xì)胞中該磷酸酶也可滅活胰島素受體[9]。

　　骨骼對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)作用：從動(dòng)物模型得到的啟示

　　骨鈣素純合敲除小鼠(Ocn－/－)表現(xiàn)為高血糖及低胰島素血癥，并且胰島β細(xì)胞增殖降低導(dǎo)致β細(xì)胞量減少[10]。相反，給予野生小鼠注射ucOC，可刺激β細(xì)胞增殖及胰島素合成，改善糖代謝及增加能量消耗，抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖發(fā)生[11]。而胚胎干細(xì)胞磷酸酶ESP敲除小鼠(ESP－/－)或成骨細(xì)胞特異性ESP敲除小鼠(ESPosb－/－)的代謝表型剛好與Ocn－/－小鼠相反，而且這種小鼠血清ucOC水平較高[10]。后續(xù)研究顯示，ESP可間接抑制骨鈣素脫羧，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖代謝。以上結(jié)果表明，骨鈣素可促進(jìn)小鼠胰島素分泌及增加胰島素敏感性(圖1)。骨鈣素的脫羧，尤其是第13位谷氨酸(對(duì)應(yīng)人類第17位谷氨酸)的脫羧，對(duì)其代謝活性至關(guān)重要。對(duì)Ocn－/－小鼠或β細(xì)胞特異性骨鈣素受體敲除小鼠進(jìn)行胰島素耐量實(shí)驗(yàn)，以及對(duì)Ocn－/－小鼠進(jìn)行正血糖-高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)，結(jié)果均顯示骨鈣素可增加胰島素敏感性，但其中的具體機(jī)制目前還并不清楚。

　　骨鈣素的羧化受成骨細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)節(jié)以及通過(guò)骨吸收進(jìn)行翻譯后的調(diào)節(jié)。轉(zhuǎn)錄因子叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1(forkheadboxO,Foxo1)及激活型轉(zhuǎn)錄因子4(activatingtranscriptionfactor4,ATF4)通過(guò)增加成骨細(xì)胞ESP的表達(dá)抑制骨鈣素的代謝活性[12](圖2)。骨鈣素的脫羧還與成骨細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)密切相關(guān)。胰島素作用于成骨細(xì)胞后有2種方式可以增加ucOC水平：胰島素抑制Runx2抑制因子Twist2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)骨形成和骨鈣素的生成；另一方面胰島素可降低抗骨吸收因子護(hù)骨素的生成，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量增加、骨吸收增強(qiáng)，由此形成的骨吸收陷窩酸性環(huán)境(pH4.5)則可促進(jìn)骨基質(zhì)內(nèi)的骨鈣素脫羧[13]。與上述研究結(jié)果相一致的是，成骨細(xì)胞特異性胰島素受體敲除的小鼠其血清ucOC水平低下。在正常飲食情況下，該小鼠即表現(xiàn)出葡萄糖耐量受損及胰島素抵抗。簡(jiǎn)言之，胰島素可作用于成骨細(xì)胞增加ucOC的生成，后者又作用于胰島β細(xì)胞，刺激胰島素的合成及分泌，形成正反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)(圖2)。

　　上述正反饋調(diào)節(jié)若不受控制而持續(xù)發(fā)展，最終將導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。因此，必然存在抑制性調(diào)節(jié)機(jī)制。研究顯示這種負(fù)性調(diào)節(jié)至少部分來(lái)源于瘦素-中樞神經(jīng)系統(tǒng)(圖1)。脂肪細(xì)胞分泌的瘦素通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞后，抑制腦血清素的合成，消除后者對(duì)中樞交感神經(jīng)興奮性的抑制作用，增加交感神經(jīng)活性。大量分泌的交感神經(jīng)活性物質(zhì)可作用于成骨細(xì)胞Adr2受體，促進(jìn)ESP的表達(dá)，削弱成骨細(xì)胞上的胰島素信號(hào)，降低骨鈣素代謝活性，進(jìn)而減少胰島素分泌[14]。

　　骨鈣素調(diào)節(jié)糖代謝的一個(gè)重要問(wèn)題是骨鈣素是如何將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至胰島β細(xì)胞內(nèi)的？已有研究顯示，在睪丸間質(zhì)細(xì)胞，骨鈣素可通過(guò)結(jié)合G蛋白耦聯(lián)受體C家族6組A(GPRC6a)發(fā)揮調(diào)節(jié)雄性生育的功能。該受體在胰島內(nèi)亦有表達(dá)，將β細(xì)胞的GPRC6a敲除，小鼠表現(xiàn)為葡萄糖耐量受損、胰島素生成減少及β細(xì)胞面積及數(shù)量下降[15]。同時(shí)，該小鼠胰島中細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)下降，這與β細(xì)胞增殖減弱相一致。骨鈣素/GPRC6a信號(hào)對(duì)β細(xì)胞數(shù)量的刺激作用早在小鼠胚胎期β細(xì)胞增殖的高峰階段即已出現(xiàn)[15,16]。然而，這并非骨鈣素調(diào)節(jié)糖代謝的唯一機(jī)制。骨鈣素亦能增加肌纖維對(duì)葡萄糖的攝取，肌纖維特異性GPRC6a敲除小鼠表現(xiàn)出高血糖[17]。同時(shí)，分泌胰升糖素樣肽1(GLP-1)的小腸上皮細(xì)胞亦表達(dá)GPRC6a[18]。通過(guò)腹腔注射、口服或靜脈注射等途徑給予小鼠ucOC均可增加血清GLP-1水平。因此，ucOC可能部分通過(guò)GLP-1途徑促進(jìn)胰島素分泌[18]。

　　總之，骨骼對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)作用非常復(fù)雜，受到相互作用、相互制約的兩個(gè)系統(tǒng)調(diào)控。在正反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)中，骨鈣素由成骨細(xì)胞分泌，并通過(guò)骨吸收轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问?，而后作用于胰島β細(xì)胞，增加胰島素合成及分泌。胰島素又可作用于成骨細(xì)胞，增加骨鈣素和ucOC的生成。另一方面，由瘦素控制的脂肪-大腦-交感神經(jīng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，抑制成骨細(xì)胞的骨鈣素脫羧。至于ucOC是否確為胰島素致敏分子，或者體內(nèi)ucOC是否可增加成骨細(xì)胞的葡萄糖攝取，這些問(wèn)題的探索對(duì)深入認(rèn)識(shí)骨骼對(duì)能量代謝的意義很有必要。

　　成骨細(xì)胞內(nèi)的高糖及肥胖信號(hào)

　　骨骼與糖代謝在病理狀態(tài)下的關(guān)系更為復(fù)雜。高糖對(duì)成骨細(xì)胞生物功能起著損害作用，表現(xiàn)為明顯的骨形成減少及髓腔脂肪含量增加[19]。在糖尿病狀態(tài)下的骨髓間充質(zhì)前體細(xì)胞更傾向于向成脂細(xì)胞分化，而不是向成骨分化。更重要的是，長(zhǎng)期的高糖狀態(tài)會(huì)抑制成骨細(xì)胞分化[3]。

　　在骨塑形以及骨重建過(guò)程中，機(jī)體對(duì)ATP的需求決定了應(yīng)該利用何種能發(fā)揮作用的底物，這就需要上調(diào)一些特定的轉(zhuǎn)錄因子。早期成骨前體細(xì)胞及多潛能干細(xì)胞即便在有氧狀態(tài)下仍以葡萄糖作為主要能量物質(zhì)。例如，在低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(LRP5)介導(dǎo)的成骨形成過(guò)程中，葡萄糖不進(jìn)入三羧酸循環(huán)，而是通過(guò)糖酵解被利用[20]。與肌細(xì)胞形成鮮明對(duì)比的是，成骨細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取并不依賴胰島素。成骨細(xì)胞在分化成熟的全過(guò)程中，都主要表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1(Glut1)。當(dāng)葡萄糖通過(guò)Glut1被骨骼攝取后，可增加Runx2在細(xì)胞內(nèi)的積聚，后者是調(diào)節(jié)成骨分化及I型膠原生成的主要轉(zhuǎn)錄因子[21]。葡萄糖進(jìn)入成骨細(xì)胞后下游的信號(hào)通路與AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)有關(guān)[22]。成骨細(xì)胞分化過(guò)程中對(duì)脂肪酸氧化磷酸化的依賴較少，而且有各自的ATP需求(如膠原合成和基質(zhì)礦化時(shí)對(duì)ATP的需求不同)。此外，成骨分化過(guò)程中的自噬越來(lái)越強(qiáng)[23]。

　　在高糖和(或)肥胖合并胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，許多因素可以導(dǎo)致骨形成降低，引起糖尿病骨病，無(wú)論是1型還是2型糖尿病的骨折風(fēng)險(xiǎn)，尤其是四肢遠(yuǎn)端骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[1,2,24]。其可能的機(jī)制是多方面的。首先，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，高脂飲食導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)飽和游離脂肪酸含量增加，最終引起胰島素受體泛素化和降解[25]。胰島素受體的降解又引起骨吸收減弱及ucOC的減少，進(jìn)而影響到胰島素分泌及葡萄糖代謝。其次，至少在體外研究中，葡萄糖濃度升高則糖酵解增強(qiáng)，氧化磷酸化受到抑制。如果體內(nèi)同樣存在類似的平衡關(guān)系，那么脂肪酸氧化受抑制將導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能受損。最后，骨髓脂肪含量過(guò)多可能會(huì)導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能異常。脂肪前體細(xì)胞以及新分化形成的脂肪細(xì)胞主要通過(guò)線粒體呼吸為其代謝活動(dòng)提供能量。葡萄糖以及脂肪酸氧化通過(guò)三羧酸循環(huán)后，每克分子葡萄糖所產(chǎn)生的ATP分子(36∶1)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于糖酵解(2∶1)。但這同時(shí)也付出了代價(jià)，因?yàn)榫€粒體呼吸通過(guò)電子傳遞鏈同時(shí)產(chǎn)生了活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)。ROS復(fù)合物可抑制線粒體呼吸，促進(jìn)脂肪生成。脂肪細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的ROS會(huì)損傷線粒體DNA，甚至損傷電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ并引起代謝紊亂。對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行正電子成像技術(shù)/計(jì)算機(jī)斷層掃描，發(fā)現(xiàn)患者骨髓脂肪細(xì)胞存在胰島素抵抗，游離脂肪酸攝取障礙。骨髓中胰島素抵抗的脂肪細(xì)胞可能通過(guò)分泌炎癥因子，影響鄰近成骨細(xì)胞，損傷成骨形成。與其他能量?jī)?chǔ)存庫(kù)不同，骨髓脂肪組織在高脂飲食時(shí)含量增加[26]。在缺乏瘦素的ob/ob小鼠中，小鼠表現(xiàn)為骨髓脂肪組織及外周脂肪含量增加。相反，中樞或外周給予ob/ob小鼠瘦素后，骨髓脂肪含量減少，這與外周脂肪庫(kù)的脂肪分解相似[27]。采用β腎上腺素能激動(dòng)劑或冷刺激激活交感神經(jīng)，骨髓脂肪含量減少而沒有任何骨髓脂肪棕色化的改變[28]。

　　骨量的增長(zhǎng)與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，尤其是葡萄糖的攝入極其有關(guān)。葡萄糖是成骨細(xì)胞分化及發(fā)揮功能的重要調(diào)節(jié)分子[21]，故任何影響葡萄糖攝取的飲食或其他因素終將影響骨量[29]。葡萄糖對(duì)于成骨細(xì)胞分化成熟及骨形成的重要作用解釋了為什么當(dāng)血糖降低時(shí)，低瘦素血癥狀態(tài)下的骨量會(huì)減少[21]。

　　骨骼對(duì)糖代謝的作用：來(lái)自臨床的研究

　　與嚙齒類動(dòng)物相似，人類血循環(huán)中同樣存在羧化骨鈣素與ucOC。更為重要的是，ucOC同樣具有刺激人胰島β細(xì)胞的生成并分泌胰島素、促進(jìn)β細(xì)胞增殖的作用[30]。ucOC在嚙齒類動(dòng)物中的降糖作用促使人們進(jìn)行各種相關(guān)臨床研究。大量臨床研究提示，人體血清骨鈣素水平是糖耐量的一個(gè)標(biāo)志。ucOC促進(jìn)人β細(xì)胞增殖和胰島素分泌的研究發(fā)現(xiàn)，將會(huì)激起人們對(duì)其用于糖尿病，尤其是在早期2型糖尿病治療的興趣。

　　橫斷面研究

　　到目前為止還沒有一種方法能像檢測(cè)小鼠ucOC那樣，真正檢測(cè)出人血清中的活性骨鈣素水平[31]。在成人、年輕人以及兒童中，較高的血清總骨鈣素(或ucOC)與較低的血糖水平、糖耐量的改善、較好的β細(xì)胞功能以及胰島素敏感性相關(guān)，而且這種相關(guān)性不受性別影響，在健康人、2型糖尿病、糖尿病前期、妊娠糖尿病以及代謝綜合征患者中均存在[32]。較高的血骨鈣素水平也與較少的總脂肪量及腹部脂肪含量相關(guān)。當(dāng)矯正多種因素如年齡、血清護(hù)骨素、核因子-κB受體活化子(RANKL)、雌激素、血糖以及骨密度后，絕經(jīng)前女性血清骨鈣素水平與瘦體重(leanmass)呈正相關(guān)[33]。健康肥胖男性減重3個(gè)月后，血清骨鈣素水平顯著升高，并與較低的體重指數(shù)、較少的腹部脂肪含量、降低的血清瘦素水平以及較低的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)相關(guān)，且這種相關(guān)性與血清脂聯(lián)素或ghrelin水平無(wú)關(guān)。除此之外，骨鈣素的單核苷酸多態(tài)性，尤其是由3個(gè)單核苷酸多態(tài)性組成的G-C-G單體型(rs2758605-rs1543294-rs2241106)與經(jīng)年齡、性別矯正的體重指數(shù)和皮褶厚度等指標(biāo)相關(guān)，表明人骨鈣素水平與肥胖相關(guān)的表型具有遺傳關(guān)聯(lián)性[34]?？傮w而言，這些臨床資料支持骨鈣素對(duì)糖脂代謝的有益作用。

　　縱向研究

　　評(píng)估骨鈣素對(duì)血糖、胰島素抵抗以及糖尿病發(fā)生預(yù)測(cè)價(jià)值的縱向研究很少。在一項(xiàng)納入162名無(wú)糖尿病的老年男性和女性縱向研究中，隨訪3年，矯正多種混雜因素后，較高的基線羧化骨鈣素水平可預(yù)測(cè)較慢的HOMA-IR、空腹胰島素以及血糖的增長(zhǎng)。一項(xiàng)posthoc分析顯示較高的骨鈣素暴露水平可預(yù)測(cè)3年后較低的空腹血糖升高[35]。另一項(xiàng)橫斷面和縱向研究中，對(duì)具有3種以上心血管危險(xiǎn)因素(高血壓、脂質(zhì)代謝異常、超重、早發(fā)心血管疾病家族史)的老年糖尿病和非糖尿病男性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血清骨鈣素水平的升高與β細(xì)胞功能的改善相關(guān)，并且這種相關(guān)性在矯正體重指數(shù)、運(yùn)動(dòng)、2型糖尿病等多種混雜因素后依然存在。若剔除服用降糖藥物的患者，這種相關(guān)性則更強(qiáng)。

　　有一項(xiàng)回顧性隨訪研究，對(duì)1229例無(wú)糖尿病的中年男性平均隨訪8.4年，觀察2型糖尿病的發(fā)生。研究顯示，基線骨鈣素水平與2型糖尿病的發(fā)生無(wú)任何相關(guān)性[36]。另一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究中，63例基線無(wú)糖尿病隨訪10年后發(fā)生糖尿病的男性受試者與另外63例年齡、體重指數(shù)匹配的基線無(wú)糖尿病、在隨訪10年中未發(fā)生糖尿病的男性相比，矯正空腹血糖、年齡、體重指數(shù)以及運(yùn)動(dòng)后，發(fā)現(xiàn)較低的基線骨鈣素水平是發(fā)生糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。新近臨床研究發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)血清骨形成指標(biāo)和骨吸收指標(biāo)的升高與隨訪中2型糖尿病發(fā)生率的下降有關(guān)[37]。綜上所述，現(xiàn)有的大部分縱向研究結(jié)果提示血清骨鈣素水平與β細(xì)胞功能呈正相關(guān)，而與胰島素抵抗及2型糖尿病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。但是這些研究都還不能證明是由于骨鈣素水平降低導(dǎo)致了糖代謝紊亂還是與此相反。目前仍需要更多的前瞻性研究來(lái)探討基線骨鈣素水平或骨鈣素水平的變化對(duì)2型糖尿病發(fā)生的影響。

　　人胰島素和血糖對(duì)骨鈣素功能的影響

　　小鼠研究表明成骨細(xì)胞胰島素信號(hào)可促進(jìn)骨吸收，最終導(dǎo)致ucOC生成增加[13]。為明確人類中胰島素對(duì)骨骼的作用，對(duì)先前的一項(xiàng)葡萄糖鉗夾試驗(yàn)進(jìn)行posthoc分析，并沒有發(fā)現(xiàn)在7h葡萄糖鉗夾試驗(yàn)中，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)會(huì)隨胰島素水平的升高而發(fā)生改變[38]。但對(duì)該結(jié)果的解釋需謹(jǐn)慎，因?yàn)椴⒉磺宄咸烟倾Q夾試驗(yàn)中胰島素水平的急性變化是否有足夠長(zhǎng)的時(shí)間以及足夠高的濃度來(lái)誘導(dǎo)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的改變。但該研究發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性指標(biāo)即穩(wěn)態(tài)葡萄糖輸注率及葡萄糖清除率與骨吸收指標(biāo)正相關(guān)，與ucOC有正相關(guān)趨勢(shì)[38]。

　　另有一項(xiàng)研究評(píng)估了血糖對(duì)骨重建的影響。對(duì)一組正常年輕受試者進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)包括血清骨鈣素在內(nèi)的骨形成指標(biāo)和骨吸收指標(biāo)均下降[39]。由于該試驗(yàn)并非胰島素鉗夾試驗(yàn)，因此不清楚口服葡萄糖后對(duì)骨重建指標(biāo)的抑制作用是由血糖升高引起，還是由胰島素水平升高引起，抑或是兩者的綜合作用。但是，2型糖尿病患者血糖水平的改善與血清骨鈣素水平的增加有關(guān)[40]。雖然目前仍需更多的研究探討血糖以及胰島素對(duì)骨骼的影響，但現(xiàn)階段研究提示胰島素及血糖水平的急性變化幾乎不影響骨轉(zhuǎn)換。

　　抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)血糖的影響

　　小鼠研究表明骨吸收有利于儲(chǔ)存在骨基質(zhì)中的骨鈣素活化及釋放，如果這一現(xiàn)象也存在于人類，那么就有理由擔(dān)心用于骨質(zhì)疏松治療的抗骨吸收藥物可能會(huì)影響糖代謝。

　　雙膦酸鹽(如阿倫膦酸鹽)、激素替代治療以及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(如雷洛昔芬)是抗骨吸收藥物。在絕經(jīng)后女性中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，無(wú)論受試者是否患有糖尿病，抗骨吸收藥物對(duì)代謝性疾病或沒有任何影響[41]，或反而降低2型糖尿病的發(fā)生，尤其是在長(zhǎng)期使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療的患者中，可降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)30%～50%以上[42]。來(lái)自于前瞻性人群研究的數(shù)據(jù)顯示，高血清可溶性RANKL水平是預(yù)測(cè)2型糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，而抑制RANKL的抗骨松藥物對(duì)糖代謝有益，因?yàn)樵谶z傳性或飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)該藥物可以改善胰島素敏感性、使血糖或糖耐量改善或恢復(fù)正常[43]。兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，在有高胰島素血癥的絕經(jīng)后女性中，激素替代治療可促進(jìn)胰島素分泌、增加胰島素敏感性，并且該作用不依賴于其抗骨吸收的作用[44,45,46]，推測(cè)可能是激素替代治療能降低膽固醇活性，或者是通過(guò)雌激素對(duì)β細(xì)胞衰竭的保護(hù)作用而實(shí)現(xiàn)[47]。

　　然而，各種抗骨吸收藥物所進(jìn)行的人群試驗(yàn)不能與小鼠研究直接對(duì)比。目前只有一項(xiàng)動(dòng)物研究分析了骨吸收減弱后對(duì)糖代謝的影響。抗骨吸收藥物對(duì)糖代謝的影響即使與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果類似，但如果作用非常小，就可能影響不到臨床結(jié)局。人群研究與模型動(dòng)物研究結(jié)果之間的差異，可能是由于在接受抗骨吸收藥物治療的患者中，藥物對(duì)骨鈣素的抑制作用并沒有達(dá)到小鼠研究中的那種程度。

　　對(duì)于促進(jìn)骨合成代謝的藥物而言，64例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行PTH(1-34)治療3個(gè)月，血清總骨鈣素水平較基線上升1.7倍，患者體重及脂肪含量降低[41]，而血糖及胰島素水平并沒有明顯變化。該研究結(jié)果與在肥胖2型糖尿病大鼠中的研究結(jié)果類似：PTH(1-34)治療4周后，大鼠血清骨鈣素水平升高，同時(shí)血糖下降，而胰島素濃度并無(wú)明顯變化[48]。這些研究結(jié)果提示，人體中可能存在著骨對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)作用。

　　結(jié)論及展望

　　綜上所述，橫斷面人群研究顯示骨鈣素與胰島素分泌、胰島素敏感性、葡萄糖耐量及血糖之間具有正相關(guān)關(guān)系。到目前為止，這些研究大部分為描述性及相關(guān)性研究，仍缺乏結(jié)論性證據(jù)，而只有通過(guò)遺傳學(xué)或干預(yù)性研究才能得到骨鈣素對(duì)血糖影響的確鑿證據(jù)。但是，骨鈣素促進(jìn)人胰島β細(xì)胞增殖及改善人胰島β細(xì)胞功能的研究結(jié)果仍支持將小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化的價(jià)值[30]。另一方面，對(duì)骨鈣素影響男性生殖功能的研究顯示，骨鈣素受體突變與男性不育有關(guān)[49]。因此，在人群中需進(jìn)行更多遺傳學(xué)或流行病學(xué)研究以認(rèn)清骨鈣素與糖代謝之間的因果關(guān)系。

　　骨骼調(diào)控糖代謝作用的發(fā)現(xiàn)開啟了探索骨與機(jī)體整體功能之間相互聯(lián)系的新領(lǐng)域。長(zhǎng)期高糖及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，成骨細(xì)胞能量利用及底物攝取能力會(huì)受到影響。通過(guò)探討骨與糖代謝相互關(guān)聯(lián)的各種分子機(jī)制，很可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的用于治療糖尿病相關(guān)骨病的方法。隨著動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究的進(jìn)展，骨骼、胰腺、脂肪以及其他糖調(diào)節(jié)器官之間復(fù)雜的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)將越來(lái)越清晰。

　　隨著臨床前期試驗(yàn)及人群試驗(yàn)對(duì)骨鈣素糖調(diào)節(jié)作用的深入研究，還有許多問(wèn)題值得進(jìn)一步思考。例如，骨鈣素和(或)ucOC對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)是否有"閾值"和(或)"限值"？有研究提示，在糖耐量正常人群及糖尿病前期人群中，骨骼有可能通過(guò)加快骨轉(zhuǎn)換、增加成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞活性，以應(yīng)對(duì)輕微增高的HbA1C[50]。骨細(xì)胞可感應(yīng)施加于骨骼的機(jī)械負(fù)荷，那么骨骼是否確實(shí)可"感知"周圍微環(huán)境中血糖水平的細(xì)微升高？骨骼處于不斷的骨重建動(dòng)態(tài)過(guò)程中，骨骼是否有最佳的"啟動(dòng)窗"或"時(shí)間窗"來(lái)保持或發(fā)揮其對(duì)糖代謝的影響？目前為止，我們?nèi)詻]有完全了解骨骼的代謝功能，仍需要對(duì)骨鈣素以及骨組織細(xì)胞分泌的其他激素或細(xì)胞因子進(jìn)行研究，以更加全面地了解骨骼所分泌激素的重要性。