眾所周知，腫瘤免疫治療和其它治療的根本區(qū)別在于它利用人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤。免疫治療有特異性，持久性（免疫記憶），適應性，而且它的效果和應用往往不取決于腫瘤病理分型。這些特性就是為什么很多人認為免疫治療是癌癥的克星和治愈癌癥的關(guān)鍵。也就是說，免疫治療從概念上來講是現(xiàn)代醫(yī)學腫瘤學的一個革命，一個轉(zhuǎn)折點。

近5年來，腫瘤免疫治療的藥物和手段也顯現(xiàn)出爆炸性的增長，包括CTLA-4，PD-1和PD-L1等T細胞檢查點抑制劑，新抗原疫苗，融瘤病毒，以及細胞治療（包括CAR-T，T細胞共激活因子，白細胞介素）等等；此外，腫瘤免疫治療還有各種各樣的聯(lián)合療法。

這里最具有戲劇性的發(fā)展是最近被美國食品藥品管理局（FDA）批準的治療難治復發(fā)的急性淋巴細胞白血病（急淋；ALL）25歲以下患者的CAR-T19細胞治療。

在2017年10月5日版的《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上，醫(yī)生記者LisaRosenbaum回顧了CAR-T19細胞治療的發(fā)展歷史及挑戰(zhàn)做[4]。如果CAR-T19的發(fā)展是一部戲的話，那么這出戲的主要演員是病人，免疫學家，醫(yī)生和人類最精華的精神：樂觀，堅持和追求知識與生命的執(zhí)著。這里的喜怒哀樂，最終帶來了人類征服癌癥無限的希望。

2010年，患有急淋的5歲的EmilyWhitehead，在多方診治仍然無效的情況下，成為了接受賓大（賓夕法尼亞大學；UniversityofPennsylvania）和諾華（Novartis）CAR-T19治療的第一位兒童病人。CAR是嵌合抗原受體（ChimericAntigenReceptor）的英文縮寫[5]。這個CD19-CAR嵌合抗原受體的細胞表面的一端（氨基端）是抗B細胞分化分子CD19的單鏈抗體，細胞內(nèi)的另一端（羧基端）是活化T細胞的兩個信號的共價鍵聯(lián)接：4-1BB和CD3δ。

CAR-T19治療是先把病人自身周圍血T細胞分離出來，再通過逆轉(zhuǎn)錄病毒載體把CD19-CAR分子高量及穩(wěn)定地在T細胞表達而制備。這樣一個表達CD19-CAR的T細胞，輸入體內(nèi)后會識別B細胞（正常及白血病B細胞），被激活，然后通過直接殺傷或其分泌的細胞因子而消滅B細胞。

在這篇NEJM“觀點”文章里，Rosenbaum描寫了Emily起死回生并成為美國精準醫(yī)學和癌癥登月計劃象征的故事，賓大CarlJune教授團隊的創(chuàng)造力、艱辛和幸運，CAR-T19這種有生命藥物的特殊性及CAR-T19定價高達47萬美金的社會經(jīng)濟問題。她最終得出兩個結(jié)論：（1）機遇永遠青睞有準備的人；（2）FDA對CAR-T19的批準意味著人類攻克癌癥征程中拉開的新的一幕。

那么，現(xiàn)在大家對CAR-T技術(shù)最關(guān)心的熱點是什么？

CarlJune教授的貢獻

June是腫瘤內(nèi)科的醫(yī)生科學家，曾拜師于諾貝爾獎獲得者EdwardDonnall"Don"Thomas做骨髓移植?？朴柧殻簧幸恢睂９ゼ毎委?。CAR-T的概念由以色列的免疫學家ZeligEshhar在1993年提出并證明。當時，Eshhar的論文也只是出于科學家的好奇——把T細胞的受體用抗體取代是否可激活T細胞。

June的最大貢獻是細胞工程學，這與他早期決心制造抵制艾滋病病毒的T細胞有重大關(guān)系。他證明了T細胞激活需要CD28等共激活分子[7]，而且經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體修飾的T細胞可以在人體內(nèi)安全存活12年以上[8]。更重要的是，June把CD19-CAR治療急淋從概念上變?yōu)楝F(xiàn)實[3]，這也是他和很多著名過繼性細胞治療免疫學家（包括StevenA.Rosenberg，PhilipD.Greenberg，MichelSadelain等）之間的最大區(qū)別。

CAR-T19的神奇之處

FDA對CAR-T19的批準是基于國際多個腫瘤中心參與的2期臨床試驗。參與試驗的所有63個資料齊全的病人都是25歲以下難治復發(fā)的急淋病人。83%的病人在接受治療3個月時骨髓癌細胞徹底消除。除了賓大和諾華CAR-T19以外，Kite和Juno公司的產(chǎn)品對B細胞癌癥也有類似的效果。同時，世界各地包括中國在內(nèi)的眾多醫(yī)院也在不同規(guī)模上重復了CAR-T19的臨床療效。

那么，CAR-T19為什么如此有效？這可能與以下幾個因素有關(guān)：第一，CD19是最佳抗原，除B細胞以外，其它細胞沒有表達；第二，B細胞有免疫耐受的作用，去除B細胞后有可能有助T細胞的活化及記憶力產(chǎn)生；第三，和實體瘤不同，B細胞癌癥的微環(huán)境更有利于免疫反應；最后，B細胞癌癥也可能對一些細胞因子異常敏感。

即將輸入患者體內(nèi)的CAR-T細胞）

CAR-T19的前景

當然CAR-T19療效是不是有持久性，能不能成為治療急淋等B細胞癌癥的一線治療，只有時間才能回答這些問題。與此同時，二代、三代CAR-T19研發(fā)競爭已很激烈[5]。需要克服的問題包括，如何減低細胞因子風暴及腦水腫等嚴重的副作用，如何降低產(chǎn)品成本和費用，以及如何普及CAR-T19治療等等。

把本來是個體化的CAR-T19細胞變成所有病人都能拿來直接使用的產(chǎn)品，將會對CAR-T領(lǐng)域有很大的沖擊?；蚓庉嫷募夹g(shù)已經(jīng)成熟，可以通這個方法把T細胞內(nèi)源受體和組織相容抗原去掉，這樣的CAR-T所有病人都可以用，輸入體內(nèi)不會被排斥?，F(xiàn)在，概念和技術(shù)已經(jīng)擺在我們面前，就看誰能像CarlJune一樣把它很快變成臨床現(xiàn)實。

中國在CAR-T技術(shù)的貢獻和挑戰(zhàn)

現(xiàn)在使用CAR-T最多的國家，不是美國，而是中國。中國有患者，有智慧，有資源。尤其是對生物工程很濃的CAR-T這個領(lǐng)域，中國一定會有突出的貢獻?，F(xiàn)在的關(guān)鍵是監(jiān)管部門如何引導這個領(lǐng)域，使得CAR-T更標準化，科學化和國際化。

在此，我提出以下幾點，供大家參考：

第一，CAR-T是一種藥物，應該用與藥物相同的方式監(jiān)管。

第二，可以考慮建立一個龐大的患者數(shù)據(jù)庫。所有使用CAR-T的醫(yī)院及研究單位可以把治療患者的情況和CAR-T的特征等資料放到這個公開的數(shù)據(jù)庫里，這樣會起到CAR-T領(lǐng)域里同行自動調(diào)節(jié)和約束的效果。

第三，加強與國外的溝通與合作。比方說，如果諾華的CAR-T19想打入中國市場，到底如何做？這是不可避免的問題。

最后，贏得世人尊重的不是仿制藥，而是創(chuàng)新藥。近兩年來，中國科學家利用針對BCMA分子的CAR-T治療骨髓瘤取得的成果就是一個例子。

CAR-T技術(shù)對實體瘤的作用

大家最關(guān)心的是CAR-T在實體瘤治療中的前景。這里特別需要克服腫瘤抗原特異性的困難。對于抗原而言，研究人員已經(jīng)嘗試過用Her2和mesothelin做靶點，但它們導致了致命的副作用，原因是正常細胞對這些抗原也有不同程度的表達。那么與腫瘤相關(guān)的病毒，如乙肝病毒、HPV和EBV病毒等，其抗原在腫瘤細胞表面特異表達，它們是不是最佳的選擇呢？很多此類臨床試驗也正在進行。當然，腫瘤特異性的驅(qū)動癌變的突變分子應該是理想的抗原。中樞角質(zhì)母細胞瘤有一部分病人有表皮生長因子受體（EGFR）的突變，從而產(chǎn)生一個真正的腫瘤特異性的受體,叫EGFRvariantIII（EGFRvIII）。早期臨床實驗證明，針對EGFRvIII的CAR-T沒有特殊的毒性，值得更進一步探討。

另外，實體瘤的免疫耐受微環(huán)境是不可忽視的因素。免疫檢查點的抑制劑和CAR-T的聯(lián)合應用有可能對實體瘤更重要。

就像LisaRosenbaum所說，CAR-T19的今天歸功于一代代科學家的高瞻遠矚和辛勤耕耘，病人，免疫學家，所有臨床醫(yī)護人員及工業(yè)界的希望和永不罷休的精神。戰(zhàn)勝癌癥需要全人類的努力。