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自2011年起，針對HCV的直接抗病毒藥物（DAAs）逐漸上市，通過直接作用HCV的目標靶點清除病毒，開創(chuàng)了慢性丙型肝炎（CHC）治療的新時代。

 

DAAs的出現和快速發(fā)展使諸多CHC患者受益，尤其是既往PR時代被認為是難治的CHC群體，為世界衛(wèi)生組織提出的2030年全球消除HCV這一目標提供了可能。

 

目前我國沒有過多的DAA臨床經驗，尤其基層醫(yī)院，要用好DAAs，需要對患者及DAAs充分了解，未來還需要更多大樣本、多中心的真實臨床研究數據來指導評估我國DAAs的臨床應用，包括對仿制藥的觀察研究。病毒耐藥、遠期預后、藥物相互作用、DAAs治療失敗的最佳再治療方案、特殊人群的安全用藥等將仍是未來DAAs研究及關注的熱點。

 

 

DAAs通過阻斷HCV生活周期中特異性的非結構蛋白或酶來發(fā)揮抗病毒作用。

 

主要分3類：抑制劑

 

NS3/4A蛋白酶抑制劑（PIs）

 

NS5A抑制劑

 

NS5B聚合酶抑制劑

 

目前已有數種藥物獲批上市。

 

第一代PIs主要針對GT1，多與干擾素聯用，由于低耐藥屏障、服用次數頻繁及副作用嚴重現已基本棄用，新研制上市的如simprevir、paritaprevir、grazoprevir、voxilaprevir等完善了原有PIs的缺陷，具有更強的抗病毒效能、廣譜基因型及安全的藥代動力學，命名多以“-previr”結尾，常與其他類DAAs聯合抗HCV。

 

NS5A抑制劑自研制成功后就表現出強大的抗病毒效能，具有泛基因型的優(yōu)勢，但耐藥屏障相對較低，命名多以“-asvir”結尾，也常用來與其他類DAAs聯合，不良反應發(fā)生率低。

 

新一代NS5A抑制劑velpatasvir及elbasvir較第一代daclatasvir、ledipasvir具有高的耐藥屏障，常常與sofosbuvir聯合應用。

 

NS5B聚合酶抑制劑分為核苷類抑制劑和非核苷類抑制劑，非核苷類抑制劑抗HCV效果不如核苷類抑制劑。

 

與前兩大類藥物相比，NS5B核苷類抑制劑具有高效、泛基因、不易耐藥的優(yōu)勢，對既往DAAs耐藥者也有效，命名多以“-buvir”結尾。

 

sofosbuvir是目前唯一獲批上市且研究及應用最廣泛的NS5B核苷類抑制劑，在眾多治療方案中作為基礎藥物發(fā)揮優(yōu)勢，偶爾會發(fā)生如失眠、惡心、頭痛等輕微副作用，不影響患者依從性。

 

有關sofosbuvir的安全性研究顯示，sofosbuvir主要經腎臟排泄，使用時需監(jiān)測腎功能，重度腎損傷患者（腎小球濾過率＜30ml/min）使用時可能需要調整劑量。

 

 

當下我國正在努力加緊步入DAAs時代，自2017年4月起先后批準了daclatasvir、asunaprevir、simprevir、sofosbuvir、dasabuvir、ombitasvir及paritaprevir等進口藥上市。

 

其中asunaprevir、simprevir、paritaprevir屬PIs，daclatasvir及ombitasvir屬NS5A抑制劑，sofosbuvir屬NS5B核苷類聚合酶抑制劑，dasabuvir屬NS5B非核苷類聚合酶抑制劑。

 

另外我國首個原研蛋白酶抑制劑danoprevir也已獲批上市。

 

上述各種藥物需與其他種類的DAAs或PR或RBV聯合使用，療程一般為12或24周。

 

魏來等完成的一項中國Ⅲ期臨床試驗研究顯示，daclatasvir聯合asunaprevir24周方案在GT1bCHC患者中具有良好的療效及安全性，其SVR24達91%以上；2017年亞太肝病學會年會上公布的一項關于sofosbuvir聯合PR或者聯合RBV在治療中國GT1～6CHC患者中的療效及安全性的Ⅲ期臨床試驗數據顯示，其SVR12均可達95%左右，因不良事件停止治療的患者不足1%，最常見的不良反應與PR方案治療期間發(fā)生的不良反應特征一致，頻率或嚴重程度未增加；

 

此外年會還公布了另外一項關于ombitasvir聯合paritaprevir及dasabuvir在亞洲地區(qū)治療GT1bCHC患者的療效及安全性的Ⅲ期臨床研究，結果顯示其SVR12可達99%以上，安全性及耐受性均良好。

 

關于我國已獲批上市的DAAs的長期有效性及安全性還需要真實臨床數據進一步觀察及評估。

 

 

經DAAs抗HCV治療取得SVR后患者肝功能及其他指標如MELD評分有明顯改善，丙型肝炎相關不良事件及肝外表現發(fā)生率均降低，復發(fā)率低，患者總體生存率得到提高。

 

但隨著DAAs應用越來越廣泛，也漸露一些問題，值得重視及思考。

 

 

目前DAAs主要產自發(fā)達國家，價格昂貴，對于發(fā)展中國家的丙型肝炎患者，僅少數人可以負擔，近來國際市場上陸續(xù)出現了各種DAAs仿制藥，價格低廉，如sofosbuvir仿制劑、sofosbuvir/ledipasvir仿制劑、daclatasvir仿制劑、sofosbuvir/velpatasvir仿制劑等，以印度、孟加拉等國家居多，仿制藥的療效及安全性一直受到關注及爭議，我國CHC患者也多以各種不正規(guī)渠道獲取上述仿制藥。

 

曾慶磊等學者進行了一項關于我國GT1bCHC患者經仿制劑治療的觀察性研究，65例非肝硬化和63例伴肝硬化患者服用sofosbuvir/ledipasvir仿制劑并聯合RBV分別治療8周與12周，64例非肝硬化患者只接受sofosbuvir/ledipasvir仿制藥治療8周，研究結局為3組SVR12分別達96.9%、96.8%、96.9%，患者整體耐受性較好，少數發(fā)生如乏力、腹瀉和頭痛等副作用，有4例患者因為腹瀉和嘔吐終止治療。

 

該作者認為，與原研藥相比，仿制藥在取得相似療效的同時還能大幅降低治療成本，使諸多患者獲益。

 

對于仿制藥的療效及安全性，需要更多大樣本、多中心、長期隨訪的真實研究數據來證實。

 

 

目前有多種DAAs來優(yōu)化抗HCV治療方案的療效及安全性，是否聯合RBV存在爭議。

 

在DAAs的多期試驗中，有數據顯示RBV并不能提高SVR，但有專家提出RBV可在抗HCV中發(fā)揮微弱、瞬時的抗病毒作用，甚至觀察到患者轉氨酶水平有降低。

 

當RBV與無干擾素方案結合時，能縮短療程，降低治療成本，嚴重副反應的發(fā)生少，仍可作為抗HCV治療方案的選擇藥物之一，尤其是以下情況存在時：

 

GT1或GT3、經治者、合并肝硬化或進展性肝纖維化、肥胖、嗜酒等，對于經濟受限的人群，也不失為一種選擇。

 

 

DAAs與部分藥物間存在相互作用，主要發(fā)生在吸收或代謝環(huán)節(jié)，能影響藥物療效及不良反應的發(fā)生。

 

吸收環(huán)節(jié)與體內pH值有關，譬如短時間內同時服用抑酸劑和ledipasvir或velpatasvir，會降低后者近50%的藥效。代謝環(huán)節(jié)與肝藥酶CYP450、轉運蛋白P-gp等有關，藥物可作為該類酶誘導劑或抑制劑影響相互間血藥濃度，故sofosbuvir忌與利福平、卡馬西平、苯妥英鈉等合用，尤其sofosbuvir與某些抗心律失常藥如胺碘酮合用時會引起嚴重心動過緩，ledipasvir和velpatasvir一般不建議與瑞舒伐他汀合用，也不推薦與替諾福韋合用，可能會加重腎損傷，daclatasvir一般忌與地塞米松、抗痙攣藥、抗結核藥等聯用，尤其與地高辛及他汀類藥物合用時需密切監(jiān)測后者濃度，在與某些抗菌藥物合用時，daclatasvir劑量需作調整。

 

隨著DAAs適用人群的擴大，老齡、有基礎疾病及合用藥物需求的患者越來越多，應詳細詢問患者用藥史，檢索相關網站如www.hep-druginteractions.org了解DAAs及合并藥物的藥代動力學，從而為患者提供安全有效的治療方案。

 

 

據相關研究報道，約1%～15%患者經DAAs治療會發(fā)生病毒學應答失敗，并發(fā)現與耐藥相關突變有關，耐藥相關突變是某些突變剛好發(fā)生在藥物作用的靶基因上，導致DAAs敏感性下降。

 

有些耐藥相關突變在接受DAAs治療前就已存在，另外在接受DAAs治療過程中，由于藥物的選擇壓力，也可促使病毒產生新的耐藥突變。

 

不同類的DAAs耐藥特征不同，總體來說，PIs耐藥屏障低并存在廣泛交叉耐藥，第一代NS5A抑制劑耐藥屏障較低，第二代NS5A相對有所改善，sofosbuvir具有極高耐藥屏障，極少發(fā)現有病毒學突破。

 

有研究發(fā)現，NS3/4A抑制劑發(fā)生耐藥后耐藥相關突變消失最快，NS5A抑制劑消失最慢。

 

另外，不同GT及亞型間的基因耐藥屏障也不盡相同，從而療效也存在差異。

 

規(guī)范化抗HCV治療是減少DAAs耐藥發(fā)生的前提和基礎，對于已發(fā)生耐藥的人群，再治療方案的選擇、療程和治療時間點值得關注。

 

 

抗HCV治療的最終目的是預防肝癌和肝臟相關疾病發(fā)生。

 

近年來有報道指出，接受DAAs治療尤其是合并肝硬化的CHC患者，早期肝細胞癌的發(fā)生率未下降，并認為既往有肝癌病史的患者肝細胞癌復發(fā)率沒有減少，引起廣泛關注與爭議。

 

部分專家對此提出異議，認為該觀點證據不足，僅是通過一些小樣本、非嚴格隨機試驗得出的結論，忽略了DAAs較PR時代治療群體差異特征的存在，并提出經DAAs抗HCV治療后患者的肝細胞癌早期發(fā)生率和復發(fā)率與PR方案無差異。有學者發(fā)現，與健康人相比，CHC患者在接受DAAs治療達到SVR后，異常的免疫環(huán)境有改善，但未恢復至健康人水平。

 

DAAs抗HCV的遠期療效預測因素包括是否達到SVR、年齡、基礎疾病、其他肝臟疾病、肝纖維化程度、是否有肝癌史、甲胎蛋白及多花紫藤凝集素陽性Mac-2蛋白水平等。

 

總體而言，目前DAAs抗HCV隨訪時間有限，遠期療效有待進一步評估，對存在高風險尤其是合并肝硬化的患者即使病毒已清除也應定期監(jiān)測及隨訪。

 

 

既往PR方案一直是我國抗HCV治療的經典方案，但存在SVR不理想、不良反應多、療程長等諸多問題，DAAs的出現無疑是克服這些問題的突破性進展，是否意味抗HCV治療可以從PR方案完全進入DAAs時代呢？

 

畢竟PR方案在我國已積攢下多年治療經驗，干擾素在免疫調節(jié)、抗增殖、抗腫瘤、改善遠期預后等方面優(yōu)勢較肯定，DAAs尚缺乏廣泛應用于中國人群的數據，遠期預后有待考察。

 

另外，對于合并ＨＢＶ感染的CHC患者，PR方案的HBV再激活率較低，而DAAs方案的ＨＢＶ再激活問題突出，時間發(fā)生更早，臨床癥狀嚴重。

 

還有研究提出，對于DAAs治療失敗患者的再治療，可考慮聯合干擾素。因此，PR方案目前仍不能被完全取代。