HBeAg陰性CHB患者多歷經(jīng)了免疫耐受期、免疫活動(dòng)期和非活動(dòng)期，故具有年齡大、病程長(zhǎng)、肝纖維化程度重的特點(diǎn)。
現(xiàn)多項(xiàng)指南將HBeAg陰性CHB停藥終點(diǎn)提升到獲得HBsAg清除，但現(xiàn)有治療手段下HBsAg清除率較低，大部分患者需要長(zhǎng)期服用核苷（酸）類(lèi)似物（NA）維持治療以避免停藥復(fù)發(fā)，但長(zhǎng)期服藥又可能帶來(lái)耐藥問(wèn)題。
HBeAg陰性CHB的治療終點(diǎn)及可行性
HBeAg陰性CHB通常是病毒在宿主免疫壓力下或自發(fā)性發(fā)生前C及（或）BCP區(qū)變異，導(dǎo)致HBeAg不表達(dá)或低表達(dá)。
雖然HBeAg陰性CHB患者血清
HBVDNA和ALT水平較HBeAg陽(yáng)性患者低，但其平均年齡大、肝纖維化程度重且受到病毒前C/BCP區(qū)變異影響，發(fā)生
肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC）的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。
因此對(duì)HBeAg陰性CHB患者進(jìn)行有效的
抗病毒治療具有重要意義。
1.以HBsAg清除作為HBeAg陰性CHB治療終點(diǎn)的可行性
2015年中國(guó)CHB指南中關(guān)于CHB治療目標(biāo)的最大亮點(diǎn)是提出了臨床治愈的觀點(diǎn)，即“持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織病變輕微或無(wú)病變”，并具體對(duì)HBeAg陰性CHB提出應(yīng)達(dá)到HBsAg清除并至少以NA鞏固1年半。
實(shí)際上，在2012年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）年會(huì)就已經(jīng)提出將HBsAg清除作為“理想的治療終點(diǎn)”。
HBsAg清除者相對(duì)僅HBeAg轉(zhuǎn)換及DNA抑制者能獲得更大預(yù)后改善，其HCC發(fā)生率較未清除者低60倍，且
肝臟組織學(xué)改善率顯著增高（70%vs30%）。
并且，HBsAg清除者停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率較高，停藥隨訪1年及3年分別為90.4%及93.9%。
因此，獲得HBsAg清除才是HBeAg陰性CHB可靠的停藥標(biāo)準(zhǔn)，2015版CHB指南也要求對(duì)適合的患者盡可能追求HBsAg清除。
然而哪些是適合的患者？
如何盡可能追求？
仍缺乏相應(yīng)指標(biāo)以指導(dǎo)臨床實(shí)際操作。
從既往研究看，NA及PegIFN單藥治療HBsAg清除率都極低，NA治療48周HBsAg清除率接近于自然清除率（＜1%），延長(zhǎng)療程無(wú)明顯提升；PegIFN治療48周隨訪1～3年，HBsAg清除率約3%～8%，較NA高。
但限于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2015版CHB指南在對(duì)HBeAg陰性CHB以PegIFN治療的推薦意見(jiàn)是“若經(jīng)過(guò)12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBVDNA較基線下降＜2×log10IU/ml，建議停用IFN改用NAs治療”，即給出的是陰性預(yù)測(cè)指標(biāo)，而缺乏盡可能追求HBsAg清除的陽(yáng)性預(yù)測(cè)指標(biāo)。
以NA治療則建議“達(dá)到HBsAg消失且HBVDNA低于檢測(cè)下限，再鞏固治療1年半可考慮停藥”，然而該推薦意見(jiàn)參考文獻(xiàn)對(duì)鞏固治療的研究對(duì)象并非HBsAg清除人群。
該指南對(duì)獲得HBsAg清除率更高的PegIFN僅提出否定預(yù)測(cè)指標(biāo)，而對(duì)NA治療提出HBsAg清除的要求，可能造成臨床工作者的困惑。
HBsAg清除/轉(zhuǎn)換CHB治療方案的優(yōu)化
研究目前直接針對(duì)HBeAg陰性CHB患者、以追求HBsAg清除為目標(biāo)的前瞻性、大樣本的臨床研究極少，但針對(duì)CHB總體人群（包括HBeAg陽(yáng)性及陰性CHB）的優(yōu)化治療研究表明可提高HBsAg清除率，對(duì)HBeAg陰性CHB人群具有重要借鑒意義。
1.NA與PegIFN起始聯(lián)合治療
Marcellin等的研究是第一次直接以HBsAg清除為目標(biāo)的大型、多中心、前瞻性研究。
其將CHB患者隨機(jī)分為4組，分別為起始TDF+PegIFN聯(lián)合治療48組（A組）、聯(lián)合治療16周后序貫TDF治療32周組（B組）及單用TDF治療120周組（C組），單用PegIFN治療48周組（D組），結(jié)果示：72周時(shí)A組HBsAg清除率為9.1%，顯著高于B、C、D組（分別為2.8%、0%及2.8%）。該研究表明HBsAg清除均發(fā)生在應(yīng)用PegIFN治療組，在PegIFN治療組中相對(duì)長(zhǎng)療程的聯(lián)合治療組療效更優(yōu)。長(zhǎng)期TDF治療盡管病毒學(xué)抑制率較好，但無(wú)1例患者獲得HBsAg清除。
2.NA治療中加用短程PegIFN治療（ARES）
ARES研究是針對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB在NA誘導(dǎo)后短期階段加用PegIFN擬提高療效的開(kāi)放性、探索性研究。
具體設(shè)計(jì)為：
對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB患者予ETV治療24周后分為2組，分別加用PegIFN聯(lián)合或單用ETV繼續(xù)治療24周，48周時(shí)獲得應(yīng)答（HBeAg清除及DNA＜200IU/ml）的患者予ETV鞏固治療24周后停藥，未獲應(yīng)答者繼續(xù)口服ETV維持。結(jié)果示：24周后，加用PegIFN組的應(yīng)答率較單用ETV組上升更迅速，在72周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但48周及96周時(shí)與單用ETV組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
該研究在加用PegIFN期間兩組患者病毒及血清學(xué)指標(biāo)下降程度均有顯著差異，最終未達(dá)預(yù)期目標(biāo)可能與聯(lián)合PegIFN療程（24周）及鞏固療程（24周）均較短有關(guān)。
但該研究仍有很好的啟示：
加用PegIFN期間HBVDNA、HBeAg及HBsAg水平的下降幅度有明顯優(yōu)勢(shì)；停藥隨訪提示加用PegIFN可減少?gòu)?fù)發(fā)。聯(lián)合治療有助于提升療效。
3.經(jīng)NA治療后序貫PegIFN治療（NewSwitch）
NewSwitch研究是在NA治療有效基礎(chǔ)上，爭(zhēng)取HBsAg清除的開(kāi)放性臨床研究。
納入基線HBeAg陽(yáng)性、經(jīng)NA治療后獲得HBVDNA抑制且HBeAg清除的患者，分別予PegIFN序貫治療48周及96周。
結(jié)果示：
治療結(jié)束時(shí)，48周組及96周組HBsAg清除率分別為16.3%及21.3%，持續(xù)病毒學(xué)抑制率（DNA≤200IU/ml）分別為88.9%及85.3%，停藥隨訪1年，HBsAg清除率為9.8%及15.3%，持續(xù)病毒學(xué)抑制率降為59.6%及64.0%。
其中，基線HBsAg＜1500IU/ml及≥1500IU/ml的患者48周HBsAg清除率分別為25.4%及3.0%，治療24周后HBsAg＜200IU/ml及≥200IU/ml者清除率分別為40.4%及0.0%。
該策略治療96周的HBsAg清除率比48周僅提高了5%，其結(jié)果可能與序貫治療策略中停用NA導(dǎo)致病毒學(xué)反彈有關(guān)。
該研究還提示：
HBsAg定量水平可以在一定程度上預(yù)測(cè)療效，有助于臨床篩選適合PegIFN治療以追求HBsAg清除的患者。
4.PegIFN延長(zhǎng)療程（PegBeLiver）
PegBeLiver研究對(duì)HBeAg陰性CHB患者分別予PegIFNα-2a治療48周及96周。
結(jié)果示：
停藥并隨訪1年后，48周組及96周組獲得持續(xù)病毒學(xué)抑制率分別為11.8%及28.8%，HBsAg清除率分別為0.0%及5.8%，表明延長(zhǎng)療程療效更佳。
24周HBsAg下降≥10%者相對(duì)＜10%者在停藥1年后獲得持續(xù)病毒學(xué)抑制的比例較高（48周組：17%vs9%；96周組：58%vs12%），提示HBsAg下降幅度對(duì)療效具有預(yù)測(cè)價(jià)值，且在長(zhǎng)療程組這種差異更顯著。
因此，HBsAg下降明顯者更值得延長(zhǎng)治療。
5.針對(duì)HBeAg陰性CHB的聯(lián)合治療及延長(zhǎng)療程
在針對(duì)HBeAg陰性CHB患者的多項(xiàng)聯(lián)合治療研究中，Takkenberg等對(duì)48例患者給予PegIFN及ADV治療48周后，HBsAg清除率為6.2%，停藥隨訪2年HBsAg清除率提升至16.7%。
曹振環(huán)等將聯(lián)合療程延長(zhǎng)至96周，96周獲得HBsAg清除者可停藥隨訪，未獲得HBsAg清除的患者僅停用PegIFN而繼續(xù)NA維持。
48周及96周時(shí)HBsAg清除率分別為16%及28%，停藥隨訪24周HBsAg清除率提升至32%。
這些研究均提示在HBeAg陰性CHB人群中聯(lián)合治療及延長(zhǎng)療程均能提升療效。
綜上所述，HBsAg清除/轉(zhuǎn)換是HBeAg陰性CHB可靠的治療終點(diǎn)，但現(xiàn)有藥物單藥治療療效有限。
臨床中可采用個(gè)體化治療策略，在安全、有效的原則下聯(lián)合NA及PegIFN治療，根據(jù)患者HBsAg定量或下降幅度調(diào)整療程以盡可能追求HBsAg清除。
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