真相！妊娠晚期抗病毒治療預(yù)防乙肝母嬰傳播是利還是弊？

2018-05-10 來(lái)源：愛(ài)肝一生微課堂標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥聯(lián)盟

摘要：應(yīng)將HBV高病毒載量孕婦孕晚期抗病毒治療納入研究，密切觀察每例孕晚期服用抗病毒藥物的HBV高病毒載量孕婦的妊娠結(jié)局，并隨訪孕婦產(chǎn)后以及新生兒生長(zhǎng)發(fā)育的情況，必要時(shí)觀察嬰幼兒的遠(yuǎn)期健康狀況。

預(yù)防乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）母嬰傳播是控制慢性乙型肝炎的關(guān)鍵。

目前，我國(guó)對(duì)所有新生兒均免費(fèi)接種乙型肝炎疫苗，并對(duì)HBsAg陽(yáng)性孕婦分娩的新生兒在出生12h內(nèi)免費(fèi)注射100U乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），但仍存在著預(yù)防失敗，主要原因是母體高病毒載量，即HBVDNA≥106拷貝/ml。

最近，孕晚期口服抗HBV藥物以減少母嬰傳播成為研究熱點(diǎn)，那么這么做到底是利大于弊還是弊大于利呢？

孕晚期抗病毒治療預(yù)防HBV母嬰傳播的現(xiàn)狀

目前可用于孕期抗HBV的藥物有拉米夫定、替比夫定和替諾福韋，單用1種即可，無(wú)需聯(lián)合應(yīng)用。研究顯示，從孕28~32周開(kāi)始服藥，能使高病毒載量孕婦分娩時(shí)的HBVDNA水平平均下降3~4logIU/ml，70%~90%孕婦的HBVDNA<106IU/ml，嬰兒感染率為0~3%。

因此，對(duì)HBV高病毒載量孕婦進(jìn)行孕晚期抗病毒治療，能進(jìn)一步降低HBV母嬰傳播。

因孕期抗病毒治療的安全性尚不明確，故以減少HBV母嬰傳播為目的的孕晚期抗病毒治療，適用孕婦應(yīng)當(dāng)是其新生兒采取規(guī)范的免疫預(yù)防（出生后12h內(nèi)注射HBIG，并按0、1、6個(gè)月方案接種HBV疫苗）后，仍可能發(fā)生HBV母嬰傳播的高危孕婦。

研究表明，HBsAg陽(yáng)性而HBeAg陰性（即“小三陽(yáng)”）孕婦的新生兒，HBV母嬰傳播率<0.1%；

以反映病毒載量高低的HBVDNA水平為指標(biāo)，孕婦HBVDNA水平<106拷貝/ml（2×105IU/ml）時(shí)，幾乎不發(fā)生母嬰傳播；

HBeAg陽(yáng)性（即“大三陽(yáng)”）或HBVDNA≥106拷貝/ml的孕婦子代HBV的感染率為5%~10%。

因此，孕晚期抗病毒治療潛在的適用人群是HBeAg陽(yáng)性或者HBVDNA水平≥106拷貝/ml的孕婦。

此外，盡管孕婦處于免疫抑制狀態(tài)，但妊娠并不會(huì)使體內(nèi)HBV復(fù)制增加。因此，無(wú)需擔(dān)心因?yàn)槿焉飳?dǎo)致病毒載量升高增加母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

孕晚期進(jìn)行抗病毒治療的嚴(yán)重不良事件

本課題組曾總結(jié)2014年以前發(fā)表的主要文獻(xiàn)，根據(jù)單篇研究，孕期口服拉米夫定、替比夫定或替諾福韋似乎與胎兒或新生兒畸形或嚴(yán)重不良事件無(wú)明顯相關(guān)性，但結(jié)合已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，這些藥物對(duì)胎兒或新生兒的嚴(yán)重不良影響似乎有增加的趨勢(shì)。

進(jìn)一步分析最新的文獻(xiàn)，這種趨勢(shì)依然存在。在65例口服替諾福韋的HBV高病毒載量孕婦的新生兒中，1例為多指畸形，而56例未服藥的HBV高病毒載量孕婦的新生兒均無(wú)畸形。

95例口服替諾福韋（服藥組）和88例未服藥組HBV高病毒載量孕婦，其新生兒畸形的發(fā)生率分別為2.1%（2/95）和1.1%（1/88）；服藥組孕婦中1例孕36周時(shí)發(fā)生死胎，另1例孕婦的新生兒出生后2d死亡，而未服藥組無(wú)類似情況。

服用替比夫定的HBV高病毒載量孕婦的214例新生兒中，1例患有先天性巨結(jié)腸，1例患有動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；而一般兒童先天性巨結(jié)腸的發(fā)生率為1/5000，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率為2.9/10000。

本課題組研究發(fā)現(xiàn)，128例孕晚期口服替比夫定孕婦的新生兒中，1例為右外耳缺如、無(wú)耳道開(kāi)口，1例為腦性癱瘓，1例為運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，而156例未服藥組孕婦的新生兒無(wú)畸形或發(fā)育異常。

上述胎兒或嬰幼兒的嚴(yán)重不良事件，雖然是低概率事件，但反復(fù)出現(xiàn)在服藥組，提示不能排除抗病毒藥物與新生兒不良事件的相關(guān)性。

大鼠試驗(yàn)也證明，宮內(nèi)暴露于替諾福韋的子鼠，其出生體質(zhì)量下降，子鼠的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，導(dǎo)致子鼠發(fā)生高血壓。

因此認(rèn)為，根據(jù)目前有限的研究結(jié)果，不能確定抗HBV藥物對(duì)胎兒或嬰幼兒的嚴(yán)重不良影響。

國(guó)際上孕晚期抗HBV治療的推薦意見(jiàn)

對(duì)HBV高病毒載量孕婦，國(guó)際上傾向于推薦孕晚期抗病毒治療以減少母嬰傳播，但尚未完全達(dá)成共識(shí)。

歐洲、亞太地區(qū)和北美地區(qū)推薦從孕28~32周開(kāi)始用藥。

其中，歐洲肝病研究會(huì)認(rèn)為，高病毒載量孕婦的HBV母嬰傳播率>10%；但實(shí)際傳播率<10%。

亞太肝病研究會(huì)不僅建議對(duì)HBV高病毒載量孕婦常規(guī)推薦孕晚期抗病毒治療，甚至建議對(duì)HBV低病毒載量的孕婦也進(jìn)行抗病毒治療，但這顯然沒(méi)有必要，因?yàn)楹笳叩腍BV母嬰傳播率<0.1%。

英國(guó)、澳大利亞和新西蘭的專家共識(shí)認(rèn)為，HBeAg陽(yáng)性孕婦的HBV母嬰傳播率為7%，傾向于推薦孕晚期抗病毒治療，但共識(shí)認(rèn)為仍需積累更多證據(jù)。

而WHO認(rèn)為，對(duì)HBV高病毒載量孕婦行孕晚期抗病毒治療還有待于進(jìn)一步研究，需要權(quán)衡利弊。

國(guó)際上傾向于推薦HBV高病毒載量孕婦行孕晚期抗病毒治療的證據(jù)主要來(lái)自于國(guó)內(nèi)的研究報(bào)道。

由美國(guó)知名肝病專家撰寫(xiě)的薈萃分析中，引用了26篇相關(guān)論著，其中24篇來(lái)自于中國(guó)大陸地區(qū)，結(jié)論是HBV高病毒載量孕晚期抗病毒治療有效、安全，因此推薦抗病毒治療。

然而，仔細(xì)閱讀引用的論著，發(fā)現(xiàn)存在數(shù)據(jù)多次重復(fù)發(fā)表導(dǎo)致病例數(shù)成倍夸大、“正規(guī)”預(yù)防后HBV母嬰傳播率高達(dá)15.9%~45.0%（明顯高于報(bào)道的5%～10%）、將非隨機(jī)對(duì)照研究描述為隨機(jī)對(duì)照研究、絕大多數(shù)論著中報(bào)道沒(méi)有任何副作用等問(wèn)題，而該薈萃分析引用的澳大利亞和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的2篇論著中，HBV高病毒載量孕婦孕晚期抗病毒治療存在胎兒畸形情況。

因此認(rèn)為，這些論文的結(jié)果，尚不能作為常規(guī)推薦乙型肝炎孕婦孕晚期抗病毒治療的有力證據(jù)。

如果癥狀輕，僅有轉(zhuǎn)氨酶水平升高，無(wú)膽紅素水平升高，僅需休息和保守治療，1～2周隨訪1次，絕大多數(shù)1～2個(gè)月后能恢復(fù)正常。除轉(zhuǎn)氨酶水平升高外，如果膽紅素水平也升高，但不超過(guò)2倍，可保守治療1～2周，密切觀察病情變化。

如果出現(xiàn)明顯黃疸，或膽紅素水平升高3倍以上，需住院治療，必要時(shí)開(kāi)始抗病毒治療。

總結(jié)

對(duì)于HBeAg陰性或HBVDNA<106拷貝/ml的孕婦，其新生兒行規(guī)范免疫預(yù)防后幾乎無(wú)感染，無(wú)需孕晚期抗病毒治療預(yù)防母嬰傳播。

對(duì)于HBeAg陽(yáng)性或HBVDNA≥106拷貝/ml的孕婦，抗病毒治療能減少HBV母嬰傳播，但藥物對(duì)胎兒或嬰幼兒的安全性有待驗(yàn)證，目前尚不宜常規(guī)推薦。

應(yīng)將HBV高病毒載量孕婦孕晚期抗病毒治療納入研究，密切觀察每例孕晚期服用抗病毒藥物的HBV高病毒載量孕婦的妊娠結(jié)局，并隨訪孕婦產(chǎn)后以及新生兒生長(zhǎng)發(fā)育的情況，必要時(shí)觀察嬰幼兒的遠(yuǎn)期健康狀況。