來(lái)自堪薩斯大學(xué)的研究者在最新一期American Journal of Pathology雜志上分別發(fā)表了兩項(xiàng)研究成果，表明轉(zhuǎn)錄因子FOXO3能夠預(yù)防丙型肝炎和酒精引起的肝臟損傷。他們認(rèn)為，對(duì)FOXO3通路的調(diào)整，能夠?yàn)橛蒆CV-酒精引起的肝臟損傷提供一種潛在的治療方法。

　　最新一期的American Journal of Pathology雜志上刊出了兩篇關(guān)于肝病防護(hù)轉(zhuǎn)錄因子FOXO3的論文。其中一項(xiàng)研究表明，轉(zhuǎn)錄因子FOXO3能夠保護(hù)肝臟免受酒精引起的肝臟損傷。研究者確定，酒精引起小鼠FOXO3缺乏從而導(dǎo)致類似人酒精性肝炎一樣的嚴(yán)重的肝臟損傷。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，盡管丙型肝炎病毒(HCV)和酒精能獨(dú)立激活FOXO3因子，但它們組合在一起能夠抑制FOXO3，降低細(xì)胞保護(hù)基因的表達(dá)，加重肝臟損傷。

　　堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科系的醫(yī)學(xué)博士Steven A. Weinman稱，“已經(jīng)有新的證據(jù)表明，F(xiàn)OXO轉(zhuǎn)錄因子家族在肝臟的代謝、抗氧化和細(xì)胞死亡反應(yīng)中起了關(guān)鍵作用。FOXO在損傷過(guò)程中所起的作用非常復(fù)雜，因?yàn)镕OXO轉(zhuǎn)錄程序能夠被細(xì)胞保護(hù)，或者有細(xì)胞毒素，關(guān)于這兩種現(xiàn)象的證據(jù)充分的例子非常多。”

　　根據(jù)這些新的證據(jù)，Weinman醫(yī)生的團(tuán)隊(duì)，在三周時(shí)間里，用酒精喂養(yǎng)FOXO3缺乏的小鼠。這些小鼠中有1/3得了嚴(yán)重的脂肪肝(肝細(xì)胞的脂肪浸潤(rùn))、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞壞死，這跟在酒精性肝炎病人中觀察到的癥狀一樣。在一些小鼠中，肝臟轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平，與對(duì)照組相比，增加了十倍。

　　研究者在HCV小鼠模型(轉(zhuǎn)基因的HCV/Sod 2+/-)中使用酒精，也引起了嚴(yán)重的肝臟損傷。這些動(dòng)物表現(xiàn)ALT上升，ICAM-1的表達(dá)增加、切冬酶3裂解、嚴(yán)重脂肪肝、小葉性肝炎和肝細(xì)胞氣球樣變性。在這些小鼠中，肝臟損傷的程度與線粒體抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD2)有關(guān)(SOD2也被認(rèn)為在保護(hù)肝臟免受酒精損傷的過(guò)程中起作用)。與其它類型的小鼠細(xì)胞核位置的FOXO3相比，酒精處理的HCV/Sod 2+/-小鼠，其細(xì)胞溶質(zhì)的FOXO3表現(xiàn)出一個(gè)較大濃度。

　　Weinman繼續(xù)稱，“對(duì)于酒精性肝病，目前還沒(méi)有解決的重要問(wèn)題之一是，為什么飲酒的包括酗酒的人中只有少數(shù)人患上肝病。在多數(shù)人中，肝臟對(duì)酒精具有有效的保護(hù)機(jī)制。我們的結(jié)果表明，F(xiàn)OXO3是一種新的酒精防護(hù)因子，能夠被HCV-酒精組合破壞。因此我們認(rèn)為，F(xiàn)OXO3通路的調(diào)整，對(duì)于由HCV-酒精引起的肝臟損傷是一種潛在的治療方法。”

　　在細(xì)胞培養(yǎng)中，HCV或者酒精都能單獨(dú)引起FOXO3轉(zhuǎn)錄活性的一個(gè)增加。然而，Weinman及其同事發(fā)現(xiàn)，盡管這兩種針對(duì)FOXO3的壓力刺激產(chǎn)生的效應(yīng)是類似的，但是其作用機(jī)制是不同的。例如，盡管HCV活化與FOXO3從細(xì)胞溶質(zhì)到細(xì)胞核的遷移有關(guān)，但是酒精能夠引起轉(zhuǎn)錄激活，而細(xì)胞核-細(xì)胞溶質(zhì)的比率沒(méi)有一個(gè)明顯變化。另外發(fā)現(xiàn)的一個(gè)差異是，HCV而不是酒精，能夠引起一個(gè)依賴miRNA的SOD2轉(zhuǎn)化抑制。

　　Weinman稱，HCV感染和酒精暴露，似乎共同作用產(chǎn)生效應(yīng)，它們組合所產(chǎn)生的效應(yīng)與它們單獨(dú)作用所產(chǎn)生的效應(yīng)不同，這是一項(xiàng)“新的和意想不到” 的發(fā)現(xiàn)。通過(guò)HCV和酒精的結(jié)合抑制FOXO3，一部分歸因于出核轉(zhuǎn)運(yùn)和一個(gè)降低的蛋白質(zhì)半衰期，這兩種現(xiàn)象并沒(méi)有在HCV或者酒精單獨(dú)起作用的情況中出現(xiàn)。Weinman推斷，“這些結(jié)果表明，F(xiàn)OXO3是一種新的酒精防護(hù)因子，能夠被HCV-酒精組合破壞。”

　　發(fā)表在同一期American Journal of Pathology雜志中的另外一項(xiàng)相關(guān)研究成果也來(lái)自堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，是由藥理學(xué)、毒理學(xué)和治療學(xué)系的博士Wen-Xing Ding醫(yī)生帶領(lǐng)的另外一支研究團(tuán)隊(duì)。他們報(bào)道稱，F(xiàn)OXO3保護(hù)肝臟免受酒精誘導(dǎo)的嚴(yán)重脂肪肝和肝損傷。這項(xiàng)研究表明，F(xiàn)OXO3對(duì)于自噬——一種細(xì)胞降解途徑，通過(guò)移除受傷的線粒體，保護(hù)酒精引起的肝臟損傷——的激活是必需的。急性酒精處理的FOXO3缺乏小鼠，較野生型小鼠，發(fā)生了更嚴(yán)重的肝臟損傷，這是因?yàn)樽允上嚓P(guān)基因的表達(dá)降低。

　　Ding醫(yī)生稱：“我們的研究，是一個(gè)急性的酒精模型，而Weinman醫(yī)生實(shí)驗(yàn)室的研究是一個(gè)慢性的酒精喂養(yǎng)模型。然而，這兩項(xiàng)研究都證明，F(xiàn)OXO3是防護(hù)性的。因此，這些結(jié)果表明，F(xiàn)OXO3是一種重要的通用機(jī)制，這種機(jī)制通過(guò)激活正常肝臟用來(lái)抵抗酒精毒性效應(yīng)的多個(gè)細(xì)胞防護(hù)功能來(lái)發(fā)揮作用。”