目前應(yīng)用中草藥、植物性藥及其制劑治療疾病的現(xiàn)象非常普遍。人們多片面地認(rèn)可中草藥、植物性藥的有效性和安全性，卻忽視其存在或潛在的毒性。今年8月25日《肝臟病學(xué)》(Hepatology)在線刊文指出，2004-2013年草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)導(dǎo)致的肝損傷比例增長(zhǎng)了3倍，正逐漸成為肝損傷的重要原因。

　　為此，本刊特邀我國(guó)肝病學(xué)領(lǐng)域知名專家和學(xué)者，介紹臨床工作中遇到的中草藥和保健品導(dǎo)致的藥物性肝損傷案例，提醒醫(yī)務(wù)工作者充分認(rèn)識(shí)其可能存在的肝臟毒性，加強(qiáng)患者治療期間的監(jiān)測(cè)力度，同時(shí)對(duì)有肝損傷的患者，要注意詢問(wèn)是否有服用中草藥成分的保健品或保健茶等，而不是僅詢問(wèn)患者藥物服用史。

　　北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)肝病研究所楊明饒慧瑛魏來(lái)

　　盡管一些中草藥具有保肝功效，如解毒、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)和可能的抗病毒作用，但是現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)部分中草藥制劑可引起肝臟損害，具體表現(xiàn)為：急慢性肝炎、肝脂肪變性、膽汁淤積、肝纖維化或硬化、肝臟腫瘤、肝靜脈閉塞性疾病和急性肝功能衰竭等。下面為兩例我科收治的中草藥及植物性藥引起肝損害的病例。

　　病例1：茅巖莓茶相關(guān)DILI

　　病史患者男性，55歲，因乏力、厭食、尿黃、皮膚鞏膜黃染入院?；颊呷朐呵?個(gè)月每天大量飲茅巖莓茶。2周前出現(xiàn)乏力、厭食、尿黃，4天前出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，無(wú)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、大便顏色變淺。既往有高脂血癥病史，未用藥治療。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病、肝炎病史，不飲酒，否認(rèn)不潔飲食史。

　　查體皮膚、鞏膜中度黃染，無(wú)肝掌及蜘蛛痣，余查體無(wú)異常。

　　化驗(yàn)檢查血常規(guī)正常;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)937U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)365U/L、堿性磷酸酶(ALP)230U/L、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)1094U/L、總蛋白(TP)78.1g/L、白蛋白(ALB)39.5g/L、總膽紅素(TBIL)106.2μmol/L、直接膽紅素(DBIL)78.2μmol/L、膽固醇(CHO)7.33mmol/L、甘油三酯(TG)6.99mmol/L;凝血酶原活動(dòng)度(PTA)121.3%;血清甲、乙、丙、戊肝炎病毒學(xué)指標(biāo)均陰性;抗EB病毒(EBV)-IgM、抗巨細(xì)胞病毒(CMV)-IgM陰性;甲狀腺功能正常;銅藍(lán)蛋白、α1抗胰蛋白酶、鐵蛋白正常;自身抗體譜：抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原抗體(LC-1抗體)、抗肝腎微粒體抗體(LKM抗體)、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP抗體)陰性，抗線粒體抗體(AMA)-IgG M2、M4、M9陰性，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)-PR3MPO陰性;腹部B超：彌漫性肝損害。診斷為藥物性肝損傷。

　　治療囑患者立即停用茅巖莓茶，治療給予復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、還原性谷胱甘肽、S腺苷蛋氨酸靜脈點(diǎn)滴，1次/日;熊去氧膽酸250mg口服，3次/日?；颊唧w力、食欲逐漸恢復(fù)。

　　6天后復(fù)查ALT244U/L，AST91U/L，ALP210U/L，GGT835U/L，TBIL147.4μmol/L，DBIL110.9μmol/L;20天后復(fù)查ALT43U/L，AST31U/L，ALP104U/L，GGT313U/L，TBIL36.7μmol/L，DBIL26.8μmol/L，好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)口服保肝及退黃藥物。

　　1月后門診復(fù)查肝功能指標(biāo)均正常。

　　病例2：首烏相關(guān)DILI

　　病史患者男性，17歲，因皮膚鞏膜黃染伴尿色加深15天入院。

　　患者一個(gè)半月前因“少白頭”服用何首烏延壽片，每天3次，每次5片。15天前出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，伴尿色加深，偶有中上腹脹、惡心，無(wú)嘔吐，無(wú)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛，無(wú)陶土樣大便，遂停用何首烏延壽片。7天前外院化驗(yàn)ALT349U/L，AST744U/L，ALP267U/L，GGT76U/L，TBIL176.3μmol/L，DBIL145.8μmol/L;HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HbcAb陰性。給予多烯磷脂酰膽堿及護(hù)肝寧片口服保肝治療，但皮膚鞏膜黃染進(jìn)一步加重。

　　既往無(wú)高血壓、糖尿病、冠心病、肝炎病史，無(wú)飲酒史及不潔飲食史。

　　查體皮膚、鞏膜重度黃染，無(wú)肝掌及蜘蛛痣，余查體無(wú)異常。

　　化驗(yàn)檢查血常規(guī)正常;ALT1501U/L、AST545U/L、ALP155U/L、GGT46U/L、TP64.4g/L、ALB37.1g/L、TBIL318.6μmol/L、DBIL215.5μmol/L、CHO2.24mmol/L、TG2.61mmol/L;PTA80.85%。

　　血清甲、乙、丙、戊肝炎病毒學(xué)指標(biāo)均陰性;抗EBV-IgM、抗CMV-IgM陰性;甲狀腺功能正常;銅藍(lán)蛋白、α1抗胰蛋白酶、鐵蛋白正常;自身抗體譜：ANA、SMA、LC-1抗體、LKM抗體、SLA/LP抗體均陰性，AMA-IgGM2、M4、M9均陰性，ANCA-PR3MPO均陰性;腹部B超：彌漫性肝損害。診斷為藥物性肝損傷。

　　治療給予復(fù)方甘草酸苷、還原性谷胱甘肽、復(fù)合輔酶靜脈點(diǎn)滴，1次/日?；颊咂つw鞏膜黃染逐漸減輕，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素逐漸下降。

　　18天后復(fù)查ALT97U/L，AST28U/L，TBIL37.9μmol/L，DBIL34.0μmol/L，好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)口服保肝藥物。2周后外院復(fù)查上述指標(biāo)均正常。

　　點(diǎn)評(píng)

　　人群中普遍存在中草藥無(wú)害及自然植物無(wú)毒的錯(cuò)誤觀念，實(shí)際上某些中草藥具有藥理作用和毒理作用的雙重性，所以并非所有中草藥都是十分安全的。目前，對(duì)中草藥及植物性藥肝臟毒性的研究較少，相關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)只有少量病例報(bào)道甚至只有個(gè)案報(bào)道。

　　茅巖莓，學(xué)名顯齒蛇葡萄，系張家界原始森林中野生植物，具有清熱、解毒、殺菌、抗炎、潤(rùn)喉止咳、降脂減肥等功效。何首烏又稱首烏、赤首烏，為蓼科植物何首烏的干燥塊根，是滋補(bǔ)肝腎的常用中藥，但其肝損害也屢見(jiàn)報(bào)道。

　　本文的兩例患者分別服用上述兩種藥物后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，結(jié)合病史及化驗(yàn)檢查排除病毒性肝炎、巨細(xì)胞病毒及EB病毒感染、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、阻塞性黃疸等，停用引起肝損害的中草藥或植物性藥并保肝治療后病情好轉(zhuǎn)，因此診斷為藥物性肝損傷(DILI)。

　　DILI可分為可預(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性兩種。前者主要是藥物的直接毒性作用所致;后者根據(jù)其發(fā)生機(jī)制又可以分為代謝異常和免疫介導(dǎo)兩類，即代謝特異體質(zhì)和免疫介導(dǎo)過(guò)敏特異體質(zhì)。代謝特異體質(zhì)導(dǎo)致的肝損害主要與細(xì)胞色素P450藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)。過(guò)敏特異體質(zhì)導(dǎo)致的肝損害主要表現(xiàn)為免疫介導(dǎo)，有新抗原形成及過(guò)敏反應(yīng)的存在。

　　近80年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)約350多種植物含有肝臟毒性的生物堿，如吡咯雙烷類生物堿，可以引起對(duì)肝臟的直接毒性。盛家琦等報(bào)道的中藥首烏所致家族性急性肝損傷提示，患者可能存在遺傳性肝臟代謝酶缺陷，即代謝特異體質(zhì)。有文獻(xiàn)報(bào)道金不換、大白屈菜及麻黃等可誘發(fā)自身免疫性肝炎。本文例1患者飲茅巖莓茶后出現(xiàn)肝損害考慮為代謝特異體質(zhì)相關(guān)。

　　中草藥引起肝損傷的臨床表現(xiàn)各異，可表現(xiàn)為急性、亞急性或慢性肝臟損害、肝硬化、肝臟腫瘤及肝靜脈閉塞性疾病等。根據(jù)1989年國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS)確立的標(biāo)準(zhǔn)，DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。最近由美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)藥物肝毒性委員會(huì)修訂。

　　三型診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：肝細(xì)胞損傷型者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥3×正常值上限(ULN)或(ALT/ULN)/[堿性磷酸酶(ALP)/ULN]≥5;膽汁淤積型者ALP≥2×ULN或(ALT/ULN)/(ALP/ULN)≤2;混合型則ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，(ALT/ULN)/(ALP/ULN)為2~5。本文的兩例患者均為肝細(xì)胞損傷型。

　　至今為止，藥物性肝損傷(DILI)還沒(méi)有非常規(guī)范可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1978年日本肝和藥物研究會(huì)首先提出了藥物性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)。該最初方案實(shí)際上是針對(duì)臨床比較明顯的過(guò)敏(免疫)特異質(zhì)性的。1989-1990年在法國(guó)巴黎舉行的一系列國(guó)際專家共識(shí)性會(huì)議上，國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS)組織相關(guān)專家制訂了DILI的標(biāo)準(zhǔn)定義及因果關(guān)系評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，但該方案比較繁瑣，實(shí)際操作有些困難。1993年，國(guó)際共識(shí)會(huì)議通過(guò)改良達(dá)南(Danan)方案，即魯塞爾優(yōu)克福因果關(guān)系評(píng)估方法(RUCAM)量表，現(xiàn)多數(shù)沿用至今。1997年，瑪麗亞(Maria)提出較簡(jiǎn)捷的改良方案，雖簡(jiǎn)單易行，但對(duì)長(zhǎng)潛伏期藥物反應(yīng)、膽汁淤積型肝損傷以及停藥后演變?yōu)槁曰蛩劳霾±仍u(píng)價(jià)尚有不足。2004年的美國(guó)消化疾病周(DDW)會(huì)議上，日本肝病學(xué)會(huì)提出了新方案，但尚未在獲美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，可能因?yàn)槿狈?biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性不夠。

　　中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病學(xué)協(xié)作組曾提出一個(gè)診治建議草案，提出RUCAM簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)，該簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)僅選擇了RUCAM量表中的肝細(xì)胞損傷型部分，因此有其局限性。

　　目前，RUCAM量表仍是一般公認(rèn)評(píng)價(jià)毒性的指標(biāo)方法。本文例1的患者RUCAM評(píng)分表評(píng)分為8分，例2的患者RUCAM量表評(píng)分為6分，均提示很可能是DILI。

　　中草藥導(dǎo)致藥物性肝炎的治療以保肝、降酶、退黃、支持等為主，若出現(xiàn)自身免疫性肝炎可考慮使用糖皮質(zhì)激素治療，若進(jìn)展為肝衰竭，在常規(guī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上可考慮人工肝、肝移植等相關(guān)治療。糖皮質(zhì)激素在治療膽汁淤積型藥物性肝炎、藥物性肝衰竭中是值得肯定的，但關(guān)于糖皮質(zhì)激素在藥物性肝衰竭中的治療時(shí)機(jī)及治療療程目前存在爭(zhēng)論。

　　綜上所述，并非所有中草藥及植物性藥都是安全的。作為醫(yī)務(wù)工作者要充分認(rèn)識(shí)中草藥可能存在的肝臟毒性，加強(qiáng)對(duì)患者中草藥治療期間的監(jiān)測(cè)力度，同時(shí)對(duì)于有肝損害的患者，要注意詢問(wèn)是否有服用中草藥成分的保健品或保健茶等，而不是僅詢問(wèn)患者藥物服用史。對(duì)于患者則需要做到對(duì)中草藥的毒性有一定認(rèn)識(shí)，不要盲目服用中草藥，發(fā)現(xiàn)不適立即就診。