臨床醫(yī)生不僅要判定疾病的預(yù)后，為患者提供合適的治療方案，還要對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，現(xiàn)在肝病科醫(yī)生對(duì)能夠取代肝活檢的無創(chuàng)肝纖維化診斷方法產(chǎn)生了濃厚興趣，尤其關(guān)注無創(chuàng)診斷方法評(píng)價(jià)肝纖維化的程度和進(jìn)展速度。

　　無創(chuàng)肝纖維化診斷方法

　　目前所有的診斷肝纖維化的方法均是基于臨床和生化指標(biāo)以及影像學(xué)參數(shù)而建立的，而且通常需要聯(lián)合應(yīng)用。其中，評(píng)價(jià)肝纖維化和細(xì)胞凋亡的血清生物學(xué)標(biāo)志物以及幾項(xiàng)評(píng)價(jià)肝硬度的影像學(xué)技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于臨床并被證實(shí)有效。這些無創(chuàng)診斷方法有助于肝纖維化預(yù)后的判定和病情的分級(jí)，這將有利于患者的治療；同時(shí)也會(huì)促進(jìn)抗纖維化治療的發(fā)展。

　　盡管已有這些可喜的進(jìn)展，但仍然有許多問題需要解決，如無創(chuàng)診斷方法的診斷效力、肝纖維化程度分級(jí)的界點(diǎn)和閾值、診斷成本以及廣泛推廣的可行性等。這些問題需要我們系統(tǒng)回顧更多臨床研究資料來解決。

　　血清生物學(xué)標(biāo)志物

　　新型血清生物學(xué)標(biāo)志物的優(yōu)點(diǎn)包括高度的適用性和實(shí)驗(yàn)室之間的可重復(fù)性，以及潛在的易推廣性。然而，這些血清生物學(xué)標(biāo)志物需要仔細(xì)推敲，慎重評(píng)價(jià)它們與臨床的關(guān)系。此外，血清生物學(xué)標(biāo)志物往往不能有效區(qū)分輕度肝纖維化間的分級(jí)。然而，我們可以通過反復(fù)檢測(cè)這些標(biāo)志物來評(píng)價(jià)肝纖維化生成的病理生理過程，進(jìn)而預(yù)測(cè)臨床結(jié)局，所以它們可能有助于病情的監(jiān)測(cè)和預(yù)后的判斷。

　　診斷肝纖維化的常用血清生物學(xué)標(biāo)志物有些比較簡(jiǎn)單，如AST與血小板比值指數(shù)（APRI）。此外還有目前已經(jīng)上市且驗(yàn)證有效的用于評(píng)價(jià)細(xì)胞外基質(zhì)更新的幾個(gè)數(shù)學(xué)模型。包括：

　　●FibroMeter?（Echosens，法國巴黎）；

　　●FibroTest-ActiTest?（Biopredictive，法國巴黎）；HCV FibroSure?（LabCorp，美北卡羅來納州伯靈頓）；

　　●HepaScore （也稱作FibroScore）；

　　●增強(qiáng)肝纖維化試驗(yàn)（ELF）；

　　●Fibrosis-4 （FIB-4）指數(shù)。

　　每個(gè)數(shù)學(xué)模型都是由一系列能夠預(yù)測(cè)肝纖維化進(jìn)展或程度的指標(biāo)組成，且都已在不同程度上被業(yè)界接受。Vergniol及其同事報(bào)道了其中的幾項(xiàng)在監(jiān)測(cè)慢性HCV感染患者3年肝纖維化進(jìn)程和判定疾病預(yù)后中的價(jià)值。肖及其同事所做的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，APRI和FIB-4可以診斷HBV相關(guān)的肝纖維化，且具有中等程度的靈敏度和準(zhǔn)確性。

　　有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroTest與HBV、HCV、酒精性肝病等多種肝病患者的生存率相關(guān)，且其5年預(yù)測(cè)價(jià)值與肝活檢相似。Vallet-Pichard及同事證實(shí)了FIB-4指數(shù)診斷肝纖維化的有效性。FIB-4指數(shù)綜合了常規(guī)的生化學(xué)檢測(cè)指標(biāo)（血小板、ALT、AST）和患者年齡，它簡(jiǎn)單、便宜，且結(jié)果與FibroTest一致。

　　影像學(xué)技術(shù)

　　瞬時(shí)彈性成像技術(shù)

　　瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（TE）作為一種無創(chuàng)肝纖維化診斷方法已得到公認(rèn)。該技術(shù)檢測(cè)肝臟硬度預(yù)測(cè)肝纖維化的有效性已在慢性肝炎患者中得到證實(shí)。TE具有幾方面的顯著優(yōu)點(diǎn)：操作便捷、結(jié)果立即可取、實(shí)時(shí)檢測(cè)，既可以在患者床邊也可以在門診進(jìn)行。

　　當(dāng)然，TE也有其缺陷。同任何一種工具一樣，它的檢測(cè)結(jié)果往往受到操作者控制。因此，它的測(cè)量結(jié)果的闡釋需要結(jié)合臨床資料和其他結(jié)果（生化學(xué)、影像學(xué)、內(nèi)鏡學(xué)）。此外，在肥胖、肝外膽汁淤積以及充血性心力衰竭等混雜因素存在的情況下，肝硬度值可能會(huì)被高估。每次檢測(cè)都必須詳細(xì)確定診斷肝纖維化和鑒別肝硬化的界值。關(guān)于這一方法的理論基礎(chǔ)、可靠性及局限性已經(jīng)有很多研究報(bào)道。

　　王和其同事通過FibroScan研究了TE在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的準(zhǔn)確性。他們發(fā)現(xiàn)，肝臟的硬度隨著肝纖維化的進(jìn)展顯著增加。TE對(duì)診斷顯著、重度肝纖維化和肝硬化準(zhǔn)確度極高。其準(zhǔn)確度不受體重指數(shù)（BMI）或肝脂肪變程度的影響，并與其他臨床和生化無創(chuàng)診斷方法相似：APRI、FIB-4、NAFLD纖維化評(píng)分、BARD評(píng)分（綜合BMI、AST/ALT比值以及是否存在糖尿病等因素）。

　　在一個(gè)關(guān)于慢性肝病患者的大型隊(duì)列研究中，彭及其同事研究了TE檢測(cè)的肝硬度值預(yù)測(cè)發(fā)生肝臟并發(fā)癥和死亡的能力。他們利用Cox回歸分析方法確定肝硬度與肝臟并發(fā)癥或死亡之間的獨(dú)立關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整潛在的混雜因素后，TE檢測(cè)的肝硬度值是發(fā)生肝臟并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素?？梢?，TE有助于判定慢性肝病患者的預(yù)后并能夠指導(dǎo)患者的治療。

　　在肝功能和超聲檢測(cè)均正常的NAFLD患者中可以檢測(cè)出顯著肝纖維化。TE肝硬度測(cè)量技術(shù)的有用性早已得到證實(shí)，而且還被特定用于普通人群中肝硬化患者的篩選以及健康人群中慢性肝臟疾病的檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，普通人群的肝硬度與性別、BMI及代謝綜合征等因素獨(dú)立相關(guān)。

　　肝硬度值在受試者進(jìn)餐后會(huì)發(fā)生改變，這可能是由于門靜脈血流增加引發(fā)肝臟微循環(huán)發(fā)生改變所致；餐后充血與肝硬化患者門靜脈壓力增加相關(guān)。Arena及其同事描述了處在不同肝纖維化分級(jí)的慢性HCV感染者在進(jìn)餐后肝硬度值的 “混雜”升高。他們證實(shí)，進(jìn)食會(huì)對(duì)肝硬度預(yù)測(cè)肝纖維化的準(zhǔn)確性產(chǎn)生混雜效應(yīng)，因此建議患者在進(jìn)行TE前應(yīng)禁食120分鐘。

　　核磁共振彈性成像

　　已有幾種核磁共振成像（MRI）技術(shù)被用于診斷肝纖維化，其中最常見的是核磁共振彈性成像（MRE）。MRE可以定量測(cè)定和直觀顯示通過肝組織的剪切聲波。這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于兒童慢性肝病患者。目前由于缺乏針對(duì)兒童慢性肝病患者的無創(chuàng)生物學(xué)標(biāo)志物因而不能有效檢測(cè)這個(gè)群體的肝損傷程度。Xanthakos及其同事的一項(xiàng)關(guān)于35例兒童慢性肝臟疾病的研究表明，MRE診斷顯著肝纖維化是可行和準(zhǔn)確的。

　　超聲診斷

　　利用短時(shí)程聲波沖機(jī)械激發(fā)組織的聲脈沖輻射力（ARFI）成像技術(shù)是一種很有前途的診斷方法。該技術(shù)可嵌入到常規(guī)的超聲掃描儀中，實(shí)現(xiàn)對(duì)肝實(shí)質(zhì)的檢測(cè)。初步研究結(jié)果表明，它的性能與TE相似，然而這需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　梁先生及其同事研究了超聲剪切波（SW）彈性成像在評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝纖維化中的價(jià)值，并對(duì)它的性能與TE進(jìn)行比較。對(duì)肝臟的SW彈性成像、脾臟的SW彈性成像、肝臟的TE進(jìn)行比較，并與肝活檢得出的肝纖維化評(píng)分進(jìn)行對(duì)比。無論肝纖維化的哪個(gè)分級(jí)，肝臟的SW彈性成像準(zhǔn)確度都顯著高于肝臟的TE和脾臟的SW彈性成像。肝臟的SW彈性成像比肝臟的TE成功率更高（98.9% vs. 89.6%）。研究表明，實(shí)時(shí)SW彈性成像也能準(zhǔn)確診斷慢性丙型肝炎患者的肝纖維化。

　　Takuma及其同事還對(duì)脾臟硬度的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了研究，他們利用超聲診斷（ARFI成像技術(shù)）檢測(cè)肝硬化患者脾臟的硬度，并特別對(duì)患者肝硬化失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)從低到高進(jìn)行鑒別。其他治療中心的研究和關(guān)于兒童患者的研究也報(bào)道了類似的結(jié)果。

　　現(xiàn)在還不是肝活檢終結(jié)的時(shí)代

　　上述無創(chuàng)診斷方法的出現(xiàn)似乎已經(jīng)產(chǎn)生了巨大影響，肝活檢數(shù)量大為減少。此外，諸如 MRE這樣的方法已經(jīng)能夠定量肝纖維化程度。

　　然而，這并不全面，我們需要更多臨床研究數(shù)據(jù)資料，這包括在不同患者人群中比較TE、MRE、ARFI或血清生物學(xué)標(biāo)志物（也可能為幾項(xiàng)聯(lián)合）。最終這些無創(chuàng)診斷方法在廣泛推廣之前還必須進(jìn)行成本效益評(píng)估。