十幾年來(lái)，慢性乙型肝炎（CHB）及乙型肝炎肝硬化抗病毒治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，臨床實(shí)踐表明，干擾素（IFN）、核苷和核苷酸類藥物兩大類抗病毒藥物在抑制病毒復(fù)制、延緩疾病進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量方面起到了重要作用。

　　但上述療法的HBVDNA抑制率仍有待改進(jìn)且核苷類藥物需長(zhǎng)期服藥，存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)等問題，因此許多學(xué)者都嘗試了聯(lián)合用藥，以期提高CHB抗病毒治療應(yīng)率。目前已有少數(shù)研究報(bào)道，聯(lián)合應(yīng)用不同的抗病毒治療藥物可能獲得更強(qiáng)、更持續(xù)的病毒抑制，減少病毒耐藥變異。聯(lián)合治療多推薦應(yīng)用于核苷類藥物耐藥后的挽救治療，但尚未有指南對(duì)初治患者推薦聯(lián)合治療。最新的國(guó)內(nèi)乙型肝炎防治指南對(duì)肝硬化及高病毒載量的患者推薦采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷和核苷酸類藥物聯(lián)合治療，而其他國(guó)外肝病學(xué)會(huì)的最新指南指出，聯(lián)合治療能夠降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)并提高額外獲益的觀點(diǎn)尚無(wú)充足證據(jù)支持。因此，聯(lián)合用藥應(yīng)該如何聯(lián)合、何時(shí)應(yīng)用以及適合怎樣的患者仍是值得討論的話題。

　　目前常見的抗病毒聯(lián)合治療方案分別是核苷和核苷酸類藥物之間的聯(lián)用和IFN與核苷和核苷酸類藥物的聯(lián)用。本文將從這兩方面綜述如下。

　　1、核苷和核苷酸類藥物之同的聯(lián)用與單用療效比較

　　近年新研發(fā)的核苷類藥物如恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）能明顯提高HBV抑制率，降低耐藥率，但HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率并未明顯提高，仍需長(zhǎng)期服藥。目前核苷類藥物聯(lián)合用藥熱點(diǎn)在于：（1）聯(lián)合2種無(wú)交叉耐藥的普通核苷類似物，如拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）聯(lián)合阿德福韋（ADV)是否強(qiáng)于單高效低耐藥的藥物（ETV、TDF）；（2）聯(lián)合2種高效低耐藥藥物是否強(qiáng)于單藥。

　　1.1 普通核苷和核苷酸類藥物聯(lián)用與強(qiáng)效低耐藥藥物單用的比較

　　對(duì)于初治患者，無(wú)交叉耐藥的核苷和核苷酸類藥物聯(lián)合用藥與單一強(qiáng)效低耐藥藥物相比，聯(lián)合用藥在HBeAg血清轉(zhuǎn)換方面可能具有優(yōu)勢(shì)。曾有系統(tǒng)評(píng)價(jià)納人23篇針對(duì)初治HBeAg陽(yáng)性患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了5種核苷類藥物單用與聯(lián)用的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療1年后，LAM與ADV聯(lián)用的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（28.1%）高于TDF及ETV單藥應(yīng)用（TDF26.7％，ADV23.9％）。但是上述聯(lián)用方案的病毒學(xué)抑制率為37.4％（HBVDNA<300拷貝/ml)，并不優(yōu)于ETV（73.0％）或TDF(93.8％）。

　　作者也將比較這2種方案療效的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，共納入11個(gè)臨床試驗(yàn)，包括LAM聯(lián)合ADV組536例，ETV組491例，發(fā)現(xiàn)至48周，聯(lián)合方案在病毒學(xué)應(yīng)答方面可能優(yōu)于ETV單藥〔風(fēng)險(xiǎn)比（RR）=1.13，P=0.002]，在HBeAg陽(yáng)性及高病毒載量（>107IU/ml)的患者中，聯(lián)合方案的優(yōu)勢(shì)出現(xiàn)更早。治療96周時(shí)，聯(lián)合治療的HBeAg轉(zhuǎn)換顯著優(yōu)于ETV單藥組（40.8％vs16.6%，P<0.00001）。由于前述系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入數(shù)據(jù)并非來(lái)源于直接對(duì)比，而Meta分析納入的均是國(guó)內(nèi)小樣本研究，因此上述結(jié)論仍待進(jìn)一步探討。

　　一項(xiàng)針對(duì)代償期乙型肝炎肝硬化患者的前瞻、多中心非干預(yù)性研究的中期分析結(jié)果顯示，LAM與ADV聯(lián)合治療雖在治療早期表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)（治療24周，聯(lián)合組HBVDNA平均滴度為1.50 log10 IU/ml，單藥組2.39 log10 IU/ml)至48周時(shí)，聯(lián)合治療組的優(yōu)勢(shì)就趨于消失（聯(lián)合組HBVDNA平均滴度為2.64 log10 IU/ml，單藥組1.82 log10 IU/ml)。不過(guò)，由于此非干預(yù)性研究，選擇聯(lián)合用藥的例數(shù)較少，結(jié)果并不能準(zhǔn)確反映這2種方案的差異。

　　1.2 強(qiáng)效核苷和核苷酸類藥物的聯(lián)用與單用比較

　　強(qiáng)效核苷和核苷酸類藥物之間的聯(lián)合用藥與單強(qiáng)效低耐藥藥物相比，更適于治療難度大比如HBeAg陽(yáng)性及高病毒載量的患者。ETV和TDF因其高效低耐藥而被各學(xué)會(huì)乙型肝炎防治指南推薦。Lok等比較了ETV與TDF聯(lián)合治療和ETV單藥治療在初治CHIR患者中的療效，結(jié)果顯示，2種方案均有良好的抑制病毒療效，HBVDNA平均滴度下降分別為ETV組5.77 log10 IU/ml ，ETV+TDF組5.96 log10 IU/ml，兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.25）。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者和高病毒載量(>108 IU/ml)患者,聯(lián)合治療組只顯示了有限的優(yōu)勢(shì)（HBeAg陽(yáng)性患者中p=0.04，高病毒載量患者中P=0.018）。在降低HBsAg滴度方面，聯(lián)合與單藥組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)研究者也發(fā)現(xiàn)，不論是單藥還是聯(lián)合治療，陽(yáng)性患者的HBsAg滴度下降更顯著，2種治療方案之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　1.3 普通核苷類藥物耐藥患者的治療

　　對(duì)于既往普通核苷類藥物（如LAM、LdT、ADV）治療耐藥的患者，換用或加用無(wú)交叉耐藥的強(qiáng)效低耐藥核苷和核苷酸類藥物即能獲得良好療效。Fung等對(duì)LAM治療耐藥的患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻雙盲對(duì)照試驗(yàn)，分別應(yīng)用恩曲他濱聯(lián)合TDF或TDF單藥治療，至治療96周，兩組均無(wú)1例TDF相關(guān)耐藥發(fā)生，TDF單藥組89.4％的患者達(dá)到了病毒學(xué)抑制（HBVDNA<69 IU/ml)，聯(lián)合治療組86.3％患者達(dá)到了病毒學(xué)抑制，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.43）。在ALT下降、HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面兩組相似，因此對(duì)于LAM耐藥的患者，加用恩曲他濱并不會(huì)有更多獲益。韓國(guó)也進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)ADV耐藥患者的小樣本研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用ETV或ETV聯(lián)合ADV比LAM聯(lián)合ADV更能幫助患者獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答。

　　1.4 多重耐藥患者的治療

　　多重耐藥的患者，使用ETV與TDF聯(lián)合進(jìn)行挽救治療可以獲得良好而安全的療效。歐洲肝病學(xué)會(huì)指南僅對(duì)挽救治療的患者考慮推薦強(qiáng)效核苷和核苷酸類藥物的聯(lián)合治療公。Lee等為了研究ETV與TDF聯(lián)用對(duì)于多重耐藥患者的療效，共納人了93例患者，其中45例LAM和ETV耐藥，28例LAM和ADV耐藥，20例LAM、ETV和ADV耐藥。各組在治療6個(gè)月時(shí)的累計(jì)病毒學(xué)抑制率分別為L(zhǎng)AM/ETV耐藥組55.7％，LAM/ADV耐藥組75.0％，LAM耐藥組，ETV/ADV耐藥組65.0％，經(jīng)過(guò)平均12個(gè)月的治療，79.6％的患者獲得了病毒學(xué)抑制,顯示了聯(lián)合治療方案在多重耐藥患者挽救治療中高效安全的療效。最近一項(xiàng)開放隊(duì)列研究也證實(shí)，聯(lián)合ETV及TDF應(yīng)用于既往核苷和核苷酸藥物經(jīng)治但應(yīng)不佳的患者，經(jīng)過(guò)平均21個(gè)月的聯(lián)合治療，HBVDNA平均下降了31 log10 IU/ml，57例患者中51例檢測(cè)不到HBVDNA。且病毒抑制率不受既往ETV或ADV耐藥所影響。

　　2、IFN與核苷和核苷酸類藥物之間的聯(lián)用與單用療效比較

　　IFN與核苷和核苷酸類藥物這兩種機(jī)制不同的抗病毒藥物，聯(lián)合應(yīng)用可能具有協(xié)同作用。2012年歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)表的指南指出，長(zhǎng)效IFN和LAM聯(lián)合治療病毒應(yīng)答率高但停藥后持久應(yīng)答率并不比單藥高，因此上述聯(lián)合并不被推薦。而IFN與其他核苷和核苷酸類藥物的聯(lián)合應(yīng)用資料尚有限，也是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

　　2.1 IFN與ETV多種方式聯(lián)用的比較

　　對(duì)于初治CHB患者，長(zhǎng)效IFN與ETV多種形式的聯(lián)用并不優(yōu)于長(zhǎng)效IFN單藥治療。Xie等最近進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)開放試驗(yàn)比較了3種包含長(zhǎng)效IFN的治療方案：（1）單用IFN48周；（2）從第13周聯(lián)用ETV至36周，再單用IFN12周至治療結(jié)束；（3）導(dǎo)入期使用ETV24周，在第20周時(shí)加用IFN，使用48周。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方案雖有效抑制HBVDNA復(fù)制，但在停藥后均出現(xiàn)病毒復(fù)制增加，并且這種情況在停用ETV后即出現(xiàn)。加用ETV組在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率方面可能優(yōu)于單藥組（P=0.04），但至隨訪結(jié)束，組間比較差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)用方案并未顯示出在病毒學(xué)抑制或血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面的優(yōu)勢(shì)。

　　2.2 IFN聯(lián)合核苷和核苷酸類藥物提高HBsAg及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

　　近年有研究提出，對(duì)于高病毒載量的CHB患者序貫療法可能比長(zhǎng)效IFN單藥治療更有效。該研究中實(shí)驗(yàn)組先接受ETV治療12周，再以ETV聯(lián)合長(zhǎng)效IFN治療12周，最后以長(zhǎng)效IFN單獨(dú)治療36周。對(duì)照組20例患者僅接受長(zhǎng)效IFN治療48周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，序貫治療組與單藥組相比，持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答為60％和10％，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為75％和40％。因此序貫療法療效更佳。對(duì)于已經(jīng)實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制的CHB患者換用長(zhǎng)效IFN，可能增加HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。Ning等研究中納入197例ETV經(jīng)治1-3年并已實(shí)現(xiàn)持續(xù)HBVDNA抑制的HBeAg陽(yáng)性患者，隨機(jī)分配到ETV組或長(zhǎng)效IFN組，經(jīng)過(guò)48周治療，14.9％IFN組和6.1％ETV組患者獲得了HBeAg清除（P<0.05），8.5％IFN組患者獲得了HBsAg陰轉(zhuǎn)，而ETV組無(wú)HBsAg陰轉(zhuǎn)。2014年的歐洲肝病學(xué)年會(huì)上也有報(bào)道，既往接受核苷和核苷酸類藥物治療未實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的192例CHB患者，接受48周治療后，PEG-IFN序貫聯(lián)合核苷和核苷酸類藥物治療組比核苷和核苷酸類藥物單藥治療組的完全病毒學(xué)應(yīng)率更高（60.24％vs13.80％），HBsAg陰轉(zhuǎn)率也更高（27.7％vs 0）。

　　另外，目前已有的幾個(gè)大樣本研究比較了換用/加用長(zhǎng)效IFN與核苷和核苷酸類藥物單藥治療的療效（表1），結(jié)果顯示，前一種治療方案可以提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率10％-20％，并且顯著提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率。

　　3、結(jié)論

　　由于目前的CHB抗病毒方案完全病毒學(xué)應(yīng)答率較低，在現(xiàn)有藥物條件下，探索更加安全高效的治療方案、降低耐藥的發(fā)生、減少停藥復(fù)發(fā)對(duì)于患者來(lái)說(shuō)刻不容緩，綜合分析最近的國(guó)內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)，作者認(rèn)為，對(duì)于一般初治CHB患者首選強(qiáng)效低耐藥核苷和核苷酸類藥物單藥開始治療，即可獲得滿意療效。對(duì)于普通核苷和核苷酸類藥物治療過(guò)程中發(fā)生耐藥的患者可以考慮換用TDF繼續(xù)治療。而對(duì)于高病毒載量及HBeAg陽(yáng)性的患者，作者推薦核苷和核苷酸類藥物的聯(lián)合治療。既往經(jīng)治尤其是因?yàn)椴灰?guī)范治療發(fā)生了多重耐藥的患者可以選擇ETV、TDF等強(qiáng)效高耐藥基因屏障的藥物聯(lián)合治療，能夠達(dá)到較為滿意的治療效果。另一類患者，經(jīng)過(guò)核苷和核苷酸類藥物治療取得病毒學(xué)應(yīng)答、期待HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的CHB患者，可以考慮加用或換用長(zhǎng)效IFN。

　　目前CHB聯(lián)合治療的策略與方案仍有諸多局限，長(zhǎng)期治療的安全性有待證實(shí)，更優(yōu)化的藥物組合與用藥方式還需進(jìn)一步探索，更好療效的獲得乃至HBV的清除也有賴于新藥物的研發(fā)。