肝纖維化特點(diǎn)及其潛在治療靶點(diǎn)
肝纖維化是可逆的,這一點(diǎn)已在多種慢性肝病患者和動(dòng)物模型中獲得證實(shí)。其逆轉(zhuǎn)機(jī)制包括基質(zhì)降解與肌成纖維細(xì)胞(MFC)/肝星狀細(xì)胞(HSC)凋亡。影響肝纖維化的可逆性因素包括:①肝損傷和纖維化的時(shí)間;②瘢痕中細(xì)胞成分的含量和類型;③瘢痕交聯(lián)程度;④纖維化間隔的厚度;⑤基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及其組織抑制劑(TIMP)間的平衡;⑥其他,如遺傳決定因素等。
肝纖維化的進(jìn)展受到遺傳因素的影響,一些單核苷酸多態(tài)性(SNP)與其進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。對(duì)SNP的研究可幫助識(shí)別新的疾病發(fā)生機(jī)制,也有助于對(duì)患者的管理和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。
潛在的抗肝纖維化藥物的治療機(jī)制及靶點(diǎn)包括:①治療原發(fā)病;②減少組織損傷和促進(jìn)上皮修復(fù);③阻斷MFC增生和血管新生;④阻斷MFC收縮;⑤拮抗促纖維化的細(xì)胞因子及信號(hào);⑥促進(jìn)MFC凋亡;⑦刺激MMP活性(如應(yīng)用TIMP拮抗劑等)。
抗肝纖維化治療的獨(dú)特機(jī)遇和挑戰(zhàn)
全世界約有3億以上慢性肝病患者,尚無(wú)法滿足其大量的治療需求 。隨著對(duì)肝臟生理和病理機(jī)制的深入了解,研究者已發(fā)現(xiàn)大量值得進(jìn)行臨床試驗(yàn)的潛在治療靶點(diǎn)及藥物。創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)可加速治療藥物的研發(fā),已有大型醫(yī)藥企業(yè)致力于此。但相關(guān)臨床研究中尚存在以下幾個(gè)方面的挑戰(zhàn)。
首先,慢性肝病有著長(zhǎng)期天然史,非肝硬化患者的臨床試驗(yàn)不能依賴于臨床終點(diǎn);其次,研發(fā)新的藥物需要較為漫長(zhǎng)的時(shí)間(8.5~14年)和充足的資金;再次,在現(xiàn)有的抗肝纖維化藥物試驗(yàn)中,仍須進(jìn)行肝活檢以判斷藥物療效,亟須有理想的生物標(biāo)志物及圖像檢測(cè)方法替代,以縮短試驗(yàn)周期。
抗肝纖維化治療研究的發(fā)展方向
理想的抗肝纖維化藥物試驗(yàn)應(yīng)具有以下特征:①納入合適的治療人群;②選擇在疾病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的分子靶點(diǎn);③采用可復(fù)制人類疾病特征的動(dòng)物模型;④在人類肝臟中對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行廣泛驗(yàn)證;⑤應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的生物標(biāo)志物對(duì)藥物治療效果進(jìn)行早期、可信地解讀。
加速抗肝纖維化藥物的臨床轉(zhuǎn)化還須在以下幾個(gè)方面努力。第一,通過(guò)組織和體液分析,識(shí)別關(guān)鍵的病因相關(guān)決定因子及表現(xiàn)因子;第二,建立可復(fù)制人類疾病特征的動(dòng)物模型;第三,揭示反映早期疾病活動(dòng)性改變的生物標(biāo)志物;第四,開(kāi)發(fā)無(wú)創(chuàng)和可常用的生物標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)和圖像技術(shù);第五,在治療試驗(yàn)中引入理想的生物標(biāo)志物,從而在目前可能的時(shí)間間期內(nèi)獲得藥物治療有效或無(wú)意義的結(jié)論。
清肝理睥,行氣化瘀。主治:用于肝瘀脾虛所致的胸協(xié)脹痛,腕睥脹滿,體倦納呆,口苦等癥的輔助治療。適用于各類急慢性肝炎、膽囊炎、酒精肝、脂肪肝,預(yù)防和治療肝纖維化等。
健客價(jià): ¥41.9用于急、慢性肝炎的輔助治療。
健客價(jià): ¥10用于急、慢性肝炎,肝纖維化,脂肪肝,肝硬化等癥的輔助治療。
健客價(jià): ¥65用于慢性乙型病毒性肝炎的治療,以及病毒性肝炎肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)〔透明質(zhì)酸(HA)和Ⅲ型前膠原蛋白(PIIIP)〕的改善。
健客價(jià): ¥25用于急、慢性肝炎,肝纖維化,脂肪肝,肝硬化等癥的輔助治療。
健客價(jià): ¥95用于急、慢性肝炎,肝纖維化,脂肪肝,肝硬化等癥的輔助治療。
健客價(jià): ¥108可用于治療外傷出血、瘀血、胃出血、尿血等各種內(nèi)、外出血癥;擴(kuò)張血管,溶解血栓,改善微循環(huán),預(yù)防和治療高血脂、膽固醇增高、冠心病、心絞痛、腦溢血后遺癥等心腦血管疾??;脂肪肝、肝纖維化等肝病以及失血、產(chǎn)后、久病等原因?qū)е碌捏w虛癥。
健客價(jià): ¥129可用于治療外傷出血、瘀血、胃出血、尿血等各種內(nèi)、外出血癥;擴(kuò)張血管,溶解血栓,改善微循環(huán),預(yù)防和治療高血脂、膽固醇增高、冠心病、心絞痛、腦溢血后遺癥等心腦血管疾病;脂肪肝、肝纖維化等肝病以及失血、產(chǎn)后、久病等原因?qū)е碌捏w虛癥。
健客價(jià): ¥348軟堅(jiān)散結(jié),化瘀解毒,益氣養(yǎng)血。用于慢性乙型肝炎肝纖維化,以及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛兼熱毒未盡證。癥見(jiàn):脅肋隱痛或脅下痞塊,面色晦暗.脘腹脹滿,納差便溏,神疲乏力,口干且苦,赤縷紅絲等。
健客價(jià): ¥80活血祛瘀,益精養(yǎng)肝。用于乙型肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡(luò),肝腎不足”證者,癥見(jiàn)脅下痞塊,脅肋疼痛,面色晦暗,或見(jiàn)赤縷紅斑,腰膝酸軟,疲倦乏力,頭暈?zāi)繚?,舌質(zhì)暗紅或有瘀斑,苔薄或微黃,脈弦細(xì)。
健客價(jià): ¥49健脾理氣,化瘀軟堅(jiān),清熱解毒。適用于以肝瘀脾虛為主證的原發(fā)性肝癌,癥見(jiàn)上腹腫塊,脅肋疼痛,神疲乏力,食少納呆,脘腹脹滿,心煩易怒,口苦咽干等。對(duì)于上述癥候的乙型肝炎肝硬化患者的肝功能及肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)有改善作用。
健客價(jià): ¥138活血祛瘀,益精養(yǎng)肝。用于乙型肝炎肝纖維化屬瘀血阻絡(luò),肝腎不足證者,癥見(jiàn)脅下痞塊,脅肋疼痛,面色晦暗,或見(jiàn)赤縷紅斑,腰膝酸軟,疲倦乏力,頭暈?zāi)繚?,舌質(zhì)暗紅或有瘀斑,苔薄或微黃,脈弦細(xì)。
健客價(jià): ¥89恩替卡韋片:本品適用于病毒復(fù)制活躍,血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。 復(fù)方鱉甲軟肝片:軟堅(jiān)散結(jié),化瘀解毒,益氣養(yǎng)血。用于慢性乙型肝炎肝纖維化,以及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛兼熱毒未盡證。癥見(jiàn):脅肋隱痛或脅下痞塊,面色晦暗.脘腹脹滿,納差便溏,神疲乏力,口干且苦,赤縷紅絲等。
健客價(jià): ¥1620軟堅(jiān)散結(jié),化瘀解毒,益氣養(yǎng)血。用于慢性乙型肝炎肝纖維化,以及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛兼熱毒未盡證。癥見(jiàn):脅肋隱痛或脅下痞塊,面色晦暗.脘腹脹滿,納差便溏,神疲乏力,口干且苦,赤縷紅絲等。
健客價(jià): ¥41活血祛瘀,益精養(yǎng)肝。用于乙型肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡(luò),肝腎不足”證者,癥見(jiàn)脅下痞塊,脅肋疼痛,面色晦暗,或見(jiàn)赤縷紅斑,腰膝酸軟,疲倦乏力,頭暈?zāi)繚?,舌質(zhì)暗紅或有瘀斑,苔薄或微黃,脈弦細(xì)。
健客價(jià): ¥485