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抗肝纖維化治療的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

2015-04-12 來(lái)源:健客網(wǎng)社區(qū)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:全世界約有3億以上慢性肝病患者,尚無(wú)法滿足其大量的治療需求 。隨著對(duì)肝臟生理和病理機(jī)制的深入了解,研究者已發(fā)現(xiàn)大量值得進(jìn)行臨床試驗(yàn)的潛在治療靶點(diǎn)及藥物。

  肝纖維化特點(diǎn)及其潛在治療靶點(diǎn)

  肝纖維化是可逆的,這一點(diǎn)已在多種慢性肝病患者和動(dòng)物模型中獲得證實(shí)。其逆轉(zhuǎn)機(jī)制包括基質(zhì)降解與肌成纖維細(xì)胞(MFC)/肝星狀細(xì)胞(HSC)凋亡。影響肝纖維化的可逆性因素包括:①肝損傷和纖維化的時(shí)間;②瘢痕中細(xì)胞成分的含量和類型;③瘢痕交聯(lián)程度;④纖維化間隔的厚度;⑤基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及其組織抑制劑(TIMP)間的平衡;⑥其他,如遺傳決定因素等。

  肝纖維化的進(jìn)展受到遺傳因素的影響,一些單核苷酸多態(tài)性(SNP)與其進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。對(duì)SNP的研究可幫助識(shí)別新的疾病發(fā)生機(jī)制,也有助于對(duì)患者的管理和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。

  潛在的抗肝纖維化藥物的治療機(jī)制及靶點(diǎn)包括:①治療原發(fā)病;②減少組織損傷和促進(jìn)上皮修復(fù);③阻斷MFC增生和血管新生;④阻斷MFC收縮;⑤拮抗促纖維化的細(xì)胞因子及信號(hào);⑥促進(jìn)MFC凋亡;⑦刺激MMP活性(如應(yīng)用TIMP拮抗劑等)。

  抗肝纖維化治療的獨(dú)特機(jī)遇和挑戰(zhàn)

  全世界約有3億以上慢性肝病患者,尚無(wú)法滿足其大量的治療需求 。隨著對(duì)肝臟生理和病理機(jī)制的深入了解,研究者已發(fā)現(xiàn)大量值得進(jìn)行臨床試驗(yàn)的潛在治療靶點(diǎn)及藥物。創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)可加速治療藥物的研發(fā),已有大型醫(yī)藥企業(yè)致力于此。但相關(guān)臨床研究中尚存在以下幾個(gè)方面的挑戰(zhàn)。

  首先,慢性肝病有著長(zhǎng)期天然史,非肝硬化患者的臨床試驗(yàn)不能依賴于臨床終點(diǎn);其次,研發(fā)新的藥物需要較為漫長(zhǎng)的時(shí)間(8.5~14年)和充足的資金;再次,在現(xiàn)有的抗肝纖維化藥物試驗(yàn)中,仍須進(jìn)行肝活檢以判斷藥物療效,亟須有理想的生物標(biāo)志物及圖像檢測(cè)方法替代,以縮短試驗(yàn)周期。

  抗肝纖維化治療研究的發(fā)展方向

  理想的抗肝纖維化藥物試驗(yàn)應(yīng)具有以下特征:①納入合適的治療人群;②選擇在疾病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的分子靶點(diǎn);③采用可復(fù)制人類疾病特征的動(dòng)物模型;④在人類肝臟中對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行廣泛驗(yàn)證;⑤應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的生物標(biāo)志物對(duì)藥物治療效果進(jìn)行早期、可信地解讀。

  加速抗肝纖維化藥物的臨床轉(zhuǎn)化還須在以下幾個(gè)方面努力。第一,通過(guò)組織和體液分析,識(shí)別關(guān)鍵的病因相關(guān)決定因子及表現(xiàn)因子;第二,建立可復(fù)制人類疾病特征的動(dòng)物模型;第三,揭示反映早期疾病活動(dòng)性改變的生物標(biāo)志物;第四,開(kāi)發(fā)無(wú)創(chuàng)和可常用的生物標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)和圖像技術(shù);第五,在治療試驗(yàn)中引入理想的生物標(biāo)志物,從而在目前可能的時(shí)間間期內(nèi)獲得藥物治療有效或無(wú)意義的結(jié)論。

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