達(dá)爾文在《物種起源》中提到：“進(jìn)化”關(guān)鍵三要素是變異、遺傳和自然選擇，在這三者的洗禮下，直接導(dǎo)致物競(jìng)天擇，新舊交替。變異并不可怕，世界上任何生物都會(huì)產(chǎn)生變異，這只是“進(jìn)化”過(guò)程中必經(jīng)的一步。

　　乙肝病毒是非常容易發(fā)生變異的。乙肝病毒自我復(fù)制的速度非常快，大約每天可以生產(chǎn)1011-1013個(gè)病毒體后代。但是在生產(chǎn)期間由于沒(méi)有質(zhì)量檢驗(yàn)員給乙肝病毒把質(zhì)量關(guān)，因此瘋狂復(fù)制的乙肝病毒經(jīng)常發(fā)生錯(cuò)誤的氨基酸配對(duì)，平均每10,000個(gè)堿基對(duì)可發(fā)生一個(gè)核苷錯(cuò)誤，這些跟原來(lái)病毒“長(zhǎng)得不完全一樣”的病毒就發(fā)生了“變異”。因此，病患體內(nèi)的乙肝病毒越多，復(fù)制越快，變異也越多。

　　雖然乙肝病毒的變異率比其他DNA病毒要高數(shù)萬(wàn)倍，但這些“變異”絕大多數(shù)不在關(guān)鍵位置上，這種自然變異的生物學(xué)意義不大，屬于“變自己的異，讓別人說(shuō)去吧”的“自?shī)首詷?lè)”行為。

　　除了自然變異外，藥物攻擊或免疫系統(tǒng)抑制會(huì)導(dǎo)致乙肝病毒更容易發(fā)生變異，而且變異很可能發(fā)生在關(guān)鍵位點(diǎn)上。如果是針對(duì)藥物攻擊產(chǎn)生的變異，就會(huì)導(dǎo)致耐藥，所以，并不是所有的變異都會(huì)導(dǎo)致耐藥，但耐藥一定是變異導(dǎo)致的。

　　病毒變異“鬧革命”，推翻藥物高壓成耐藥

　　乙肝病毒雖然很小，卻包含著“五臟六腑”，包含著好幾個(gè)“區(qū)域”。其中，P區(qū)是目前幾個(gè)核苷酸類似物的“兵家必爭(zhēng)之地”，它們通過(guò)抑制P區(qū)聚合酶的合成達(dá)到抑制乙肝病毒復(fù)制的目的。

　　乙肝病毒深諳“人不犯我，我不犯人;人若犯我，我必犯人”的道理，面對(duì)口服抗病毒藥物對(duì)P區(qū)關(guān)鍵位點(diǎn)高密度、高頻率的集中打擊，乙肝病毒雖然不能直面迎敵，但聰明地采取了避其鋒芒，改頭換面的迂回政策。

　　當(dāng)一種藥物長(zhǎng)期“作用”于P區(qū)部位后，乙肝病毒“野生株”迫于“適者生存的壓力”導(dǎo)致變異的發(fā)生。變異后的乙肝病毒會(huì)對(duì)藥物結(jié)合的親和力下降，甚至不能結(jié)合，結(jié)果藥物就失去了對(duì)病毒復(fù)制的抑制作用，這就是我們通常所說(shuō)的耐藥，而此時(shí)的乙肝病毒則稱為“耐藥株”。任何口服核苷酸類物都會(huì)發(fā)生耐藥，只是發(fā)生的時(shí)間早晚而已。

　　阻止病毒變異是不現(xiàn)實(shí)的，管理耐藥的明智選擇就是定期檢測(cè)，尤其是在抗病毒開始后的24周(半年)時(shí)盡早加藥，掌握病毒變異的第一手情報(bào)并及時(shí)采取措施，有利于解決耐藥問(wèn)題。

　　耐藥升級(jí)三階段，早發(fā)現(xiàn)、早控制、早解決

　　一個(gè)蘿卜一個(gè)坑，一把鑰匙一把鎖，有問(wèn)題自然也有解決方法。雖然耐藥在乙肝治療過(guò)程中是個(gè)問(wèn)題，但它可防可治，目前已經(jīng)有很多方法和經(jīng)驗(yàn)?zāi)軌蚝芎玫亟鉀Q這個(gè)問(wèn)題。

　　俗話說(shuō)，冰凍三尺非一日之寒，耐藥也是一個(gè)“進(jìn)化升級(jí)”的過(guò)程，從初級(jí)的“基因變異”，逐漸演變成中級(jí)的“病毒學(xué)耐藥”，最終修煉成了的“臨床耐藥”。根據(jù)追根溯源可知，在耐藥發(fā)展的過(guò)程中就可以及時(shí)干預(yù)管理，不用傻等干坐眼瞅著耐藥發(fā)生。

　　“基因耐藥”是指在抗病毒治療過(guò)程中體內(nèi)乙肝病毒基因組產(chǎn)生了變異，形成新的耐藥性病毒基因序列。在這個(gè)初級(jí)階段，變異病毒株在人體內(nèi)的含量很少，還屬于毫不起眼的“少數(shù)派”。由于它們數(shù)量稀少、勢(shì)力低微，只能通過(guò)病毒基因檢測(cè)才能發(fā)現(xiàn)他們的存在。

　　但是不能小覷變異病毒株，它們是典型的野心家，絕不會(huì)放棄任何擴(kuò)充自己勢(shì)力的機(jī)會(huì)。從“基因耐藥”階段跨入“病毒學(xué)耐藥”階段的過(guò)程中，變異病毒株會(huì)持續(xù)不斷地進(jìn)行自我復(fù)制，導(dǎo)致血清中HBVDNA水平反彈至1×103～1×106拷貝/毫升之間，這時(shí)尚未造成肝功能異常和明顯的肝臟組織學(xué)損傷。這個(gè)階段變異病株已經(jīng)完成了從“少數(shù)派”成長(zhǎng)為實(shí)力不凡的“在野黨”。雖然還沒(méi)顛覆乙肝野生株的“執(zhí)政地位”，但已經(jīng)顯現(xiàn)出后來(lái)居上的架勢(shì)。

　　當(dāng)變異株最終推翻了野生株的統(tǒng)治成功當(dāng)家作主后，耐藥發(fā)展到了“臨床耐藥”階段。這時(shí)候，乙肝病人血液中的HBVDNA水平會(huì)反彈升至1×106拷貝/毫升以上，最終出現(xiàn)肝功能異常、肝臟組織學(xué)損傷。

　　“將敵人扼殺于搖籃之中”當(dāng)然是最完美的殲敵策略，但是有鑒于在“基因耐藥”階段，變異株數(shù)量太少，很難找到敵蹤進(jìn)行圍剿戰(zhàn)。因此，我們可以退而求其次，在“病毒學(xué)耐藥”階段盡早進(jìn)行干預(yù)，及時(shí)阻止“病毒學(xué)耐藥”朝“臨床耐藥”的惡性方向發(fā)展。

　　所以，在乙肝口服抗病毒期間，慢乙肝患者需要每3個(gè)月進(jìn)行一次檢測(cè)及隨訪，其中24周(半年)是關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)。如果連續(xù)2次以上檢測(cè)，HBVDNA水平從治療后的最低點(diǎn)上升了一個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)(例如：從1×103拷貝/毫升上升到1×104拷貝/毫升)就可能產(chǎn)生了病毒學(xué)耐藥，這個(gè)時(shí)候及時(shí)加藥，就能預(yù)防真正耐藥的發(fā)生，可以很好的解決耐藥的問(wèn)題。而如果24周(半年)時(shí)病毒依然在1×103拷貝/毫升以下，之后發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)很低。比如拉米夫定，5年后有80%的患者乙肝病毒檢測(cè)小于1×103拷貝/毫升，90%的患者出現(xiàn)e抗原血清轉(zhuǎn)化，所有人的肝功能都恢復(fù)正常。

　　臨床上醫(yī)生一般建議在HBVDNA反彈到1×105拷貝/毫升以上再進(jìn)行乙肝病毒變異株的檢測(cè)，并且根據(jù)患者服用的藥物，根據(jù)藥物不同的變異位點(diǎn)進(jìn)行基因檢測(cè)。在沒(méi)有條件檢測(cè)病毒變異的醫(yī)院，醫(yī)生也可以根據(jù)患者血清ALT和HBVDNA的反彈情況判斷病毒耐藥的情況，再通過(guò)加用無(wú)交叉耐藥的藥物來(lái)處理。

　　目前很多醫(yī)生認(rèn)為及時(shí)干預(yù)能有效地管理耐藥問(wèn)題，其中口服抗病毒開始后的24周(半年)是關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)。如果病毒水平下降地不夠理想，及時(shí)加藥能夠很好地預(yù)防耐藥問(wèn)題，避免臨床耐藥的發(fā)生，提高抗病毒治療的療效。這就是學(xué)術(shù)上說(shuō)的“優(yōu)化治療”。

　　其實(shí)，也不是所有的患者在接受口服抗病毒治療的過(guò)程中都會(huì)產(chǎn)生耐藥。4006研究10年隨訪結(jié)果證實(shí)，即使發(fā)生了耐藥，通過(guò)采取挽救加藥治療后，臨床轉(zhuǎn)歸依然很好。