對(duì)于治療丙型肝炎的直接抗病毒小分子藥物或“DAA”藥物有研究的不會(huì)陌生“吉一代”、“吉二代”、“吉三代”這幾個(gè)詞，它們對(duì)應(yīng)了來(lái)自吉利德公司的三種直接抗HCV藥物。其中，“吉一代”索磷布韋（已在中國(guó)取得上市許可，商品名索華迪）同時(shí)還是“吉二代”、“吉三代”的重要組成部分。該藥先后獲得美國(guó)FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定與優(yōu)先審評(píng)資格。《細(xì)胞》雜志上曾有文章將索磷布韋的成功稱為“這一代人在公共衛(wèi)生領(lǐng)域取得的最重要成就之一。”

　　索磷布韋是第1個(gè)抗丙肝病毒的核苷類(lèi)聚合酶抑制劑，2013年首先在美國(guó)上市，2017年9月在我國(guó)獲批用于治療丙肝病毒感染。索磷布韋，英文為sofosbuvir，其前面幾個(gè)字母來(lái)源于Sophia博士的姓氏，稱其為索磷布韋之父也毫不為過(guò)。在歐美國(guó)家上市的商品名為“Sovaldi”，在我國(guó)上市的商品名為“索華迪”。

　　Sophia博士——索磷布韋之父

　　2016年秋，有“諾貝爾風(fēng)向標(biāo)”之稱的美國(guó)科學(xué)最高獎(jiǎng)拉斯克獎(jiǎng)的臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)頒給了三位科學(xué)家，他們?cè)谒髁撞柬f的研發(fā)道路上起到了關(guān)鍵性作用，他們是：美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯分校CharlesRice教授、德國(guó)科學(xué)家RalfBartenschlager教授和美國(guó)MichaelSofia博士。

　　2005年，Sophia博士加入Pharmasset公司，參與PSI-6130的開(kāi)發(fā)。PSI-6130是一種核苷類(lèi)似物，能靶向HCV的RNA聚合酶，從而抑制病毒RNA的合成。該化合物在體外抗病毒作用良好、耐藥性低，但容易降解，影響其在體內(nèi)的療效。

　　針對(duì)是否需要開(kāi)發(fā)新的核苷類(lèi)似物，當(dāng)時(shí)公司里保守和消極的聲音占多數(shù)，Sophia博士并未放棄，在不懈努力下，澄清了核苷類(lèi)似物起效的機(jī)制，完成了一系列前體藥物的結(jié)構(gòu)改造，這中間很多嘗試甚至是在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中從未成功過(guò)的。

　　這些努力給Sophia博士帶來(lái)了PSI-7851，它在臨床前試驗(yàn)中的表現(xiàn)滿足大家預(yù)期，一度讓人們以為成功就在眼前。遺憾的是，PSI-7851并未獲得成功轉(zhuǎn)化，因?yàn)槿藗儫o(wú)法有效控制其合成步驟，將產(chǎn)生一系列異構(gòu)體并帶來(lái)各種預(yù)料外的效應(yīng)。

　　在一次又一次的失敗中，研發(fā)團(tuán)隊(duì)獨(dú)辟蹊徑，開(kāi)發(fā)了新的合成技術(shù)，獲得了PSI-7851的一種異構(gòu)體，PSI-7977。這個(gè)冷冰冰的編號(hào)所代表的分子實(shí)體就是后來(lái)鼎鼎大名的于2013年在美國(guó)獲批正式用于丙肝患者的索磷布韋。

　　索磷布韋——一種核苷類(lèi)NS5B聚合酶抑制劑

　　根據(jù)“非結(jié)構(gòu)蛋白”的英文(NonStructuralProtein)縮寫(xiě)及其在“丙肝病毒多聚蛋白”中的排列順序，丙肝病毒的“聚合酶”也被縮寫(xiě)成“NS5B”。NS5B在病毒復(fù)制中主要發(fā)揮RNA依賴的RNA聚合酶功能。丙肝病毒是一種單股正鏈RNA病毒。病毒在肝細(xì)胞復(fù)制時(shí)，先要以母體病毒的正鏈RNA為模板，在NS5B聚合酶作用下，復(fù)制出互補(bǔ)的負(fù)鏈病毒RNA，然后再以負(fù)鏈RNA為模板復(fù)制出大量子代病毒RNA。在這一過(guò)程中，NS5B聚合酶是其中所必需的關(guān)鍵酶，而且人類(lèi)細(xì)胞中沒(méi)有近似功能的酶，沒(méi)有NS5B聚合酶的參與丙肝病毒則無(wú)法復(fù)制。索磷布韋就是一種核苷類(lèi)NS5B聚合酶抑制劑。

　　索磷布韋吸收后在肝臟內(nèi)先代謝成三磷酸尿嘧啶類(lèi)似物(尿苷三磷酸類(lèi)似物)，三磷酸尿嘧啶類(lèi)似物可以摻入到HCVRNA鏈中，“假扮”成病毒復(fù)制時(shí)需要的核苷三磷酸，“摻合”到新生病毒RNA鏈中，與丙肝病毒復(fù)制所需的NS5B聚合酶發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，用假“核苷”代替了病毒復(fù)制所需的真“核苷”，形成錯(cuò)誤的病毒RNA模板，導(dǎo)致病毒RNA鏈的延長(zhǎng)提前中止，丙肝病毒復(fù)制也因此被終止。

　　索磷布韋可以治療哪種基因型的丙型肝炎？

　　聯(lián)合方案：索磷布韋+利巴韋林+聚乙二醇干擾素；治療：所有基因型

　　聯(lián)合方案：索磷布韋+利巴韋林；治療：1、2、3、4型

　　聯(lián)合方案：索磷布韋+西米普韋+利巴韋林；治療：1b、1a（Q80K變異陰性）、4型

　　聯(lián)合方案：索磷布韋+達(dá)拉他韋+（-）利巴韋林；治療：所有基因型

　　聯(lián)合方案：吉二代：索磷布韋+雷迪帕韋+（-）利巴韋林；治療：1、4、5、6型

　　聯(lián)合方案：吉三代：索磷布韋+維帕他韋+（-）利巴韋林；治療：所有基因型

　　索磷布韋對(duì)所有基因型的丙肝病毒都有抑制作用，因此被醫(yī)生稱為“泛基因型”抗丙肝病毒藥。它可以與利巴韋林聯(lián)合，治療基因2型丙肝病毒感染；還可以與蛋白酶抑制劑西米普韋聯(lián)合，治療基因1型4型丙肝病毒感染；索磷布韋與NS5A抑制劑(達(dá)拉他韋、雷迪帕韋或維帕他韋)聯(lián)合，可以治療所有基因型的丙肝病毒感染。

　　索磷布韋與蛋白酶抑制劑和NS5A抑制劑不同，病毒對(duì)它不容易產(chǎn)生耐藥性；即使產(chǎn)生了耐藥性，停藥后耐藥病毒很快消失，可以更換另一種藥物聯(lián)合，再次用索磷布韋對(duì)以前治療失敗的患者進(jìn)行再治療。因此被醫(yī)生稱為“耐藥屏障較高”的藥物。

　　索磷布韋的安全性如何？治療期間應(yīng)注意哪些問(wèn)題？

　　索磷布韋80%通過(guò)腎臟排泄，治療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能。存在嚴(yán)重腎損害的患者使用(eGFR<30ml/min/1.73m2)應(yīng)慎用索磷布韋。索磷布韋在輕度肝損害患者體內(nèi)血藥濃度無(wú)明顯改變，但中度以上肝損害患者體內(nèi)索磷布韋的血藥濃度可增加。

　　由于索磷布韋的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性好，適用于所有丙肝病毒感染者，包括艾滋病和丙肝病毒共感染者，肝硬化、肝細(xì)胞癌和準(zhǔn)備肝移植的患者。但是，由于索磷布韋抗丙肝病毒的“泛基因”特性，隨著臨床上含索磷布韋方案的廣泛應(yīng)用，近年來(lái)也有一些含索磷布韋方案導(dǎo)致不良事件的個(gè)案報(bào)道。導(dǎo)致肝功能惡化和肝衰竭的病例多發(fā)生在失代償期肝病、肝移植或與艾滋病病毒共感染的患者中，但也有1例基因2型代償期丙型肝炎患者使用索磷布韋聯(lián)合利巴韋林治療后發(fā)生自身免疫性報(bào)道。但僅為個(gè)案報(bào)道，與索磷布韋的因果關(guān)系尚不能完全確定。

　　少數(shù)藥物與索磷布韋有相互作用，如：抗癲癇藥(如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平)、抗結(jié)核藥(如利福布丁、利福平、利福噴丁)、抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制劑(如替拉那韋、利托那韋)及貫葉金絲桃草等藥物與索磷布韋合用，可降低索磷布韋的血藥濃度，影響其抗病毒療效。2016年歐洲丙肝指南指南指出，由于索磷布韋的心臟毒性，其他抗心律失常藥物是否有相互作用尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，服用抗心律失常藥物的患者如需要索磷布韋治療應(yīng)特別慎重。