Hann教授從典型病例談起,介紹了拉米夫定應(yīng)用于臨床10年期間的經(jīng)驗,主要包括拉米夫定可有效抑制乙型肝炎病毒(HBV)、改善慢性乙肝病情、延緩發(fā)展至肝硬化的病程、延長部分肝細(xì)胞癌(HCC)患者生存期及發(fā)生耐藥后的對策及治療方案。
從病例分析談抗HBV治療的最終目標(biāo)——預(yù)防HCC
病例1患者,亞裔男性,42歲。10年前發(fā)現(xiàn)HBsAg(+),HBeAg(+),肝功能正常,肝臟B超未發(fā)現(xiàn)異常,隨訪1年后,患者未堅持繼續(xù)隨訪。1個月前,患者因“上腹痛”急診入院,4個小時后出現(xiàn)休克,經(jīng)開腹探查,診為HCC,腫瘤包塊破裂。
點評:慢性乙型肝炎患者應(yīng)該保持長期隨訪,如果這例患者能保持定期隨訪并積極治療,最終的結(jié)果也許是可以避免的。
病例2患者,女,20歲,其母親為慢性乙肝患者?；颊唠S訪提示HBeAg(-),HBVDNA波動在(2~3.5)×105copies/ml,肝功能正常。1年前,在肝功能仍正常的情況下,甲胎蛋白(AFP)水平明顯升高,患者立刻先后接受B超和磁共振成像(MRI)檢查,結(jié)果提示為HCC(2.8cm×1.8cm),再次復(fù)查AFP升高至14320ng/ml,經(jīng)脾靜脈介入及酒精注射、射頻消融治療等,AFP水平下降。目前接受拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合治療,病情穩(wěn)定,未發(fā)現(xiàn)新的腫瘤和復(fù)發(fā)。
點評:慢性乙肝患者接受長期隨訪,及時發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展變化并治療,可控制疾病發(fā)展。
我們知道,HBV感染抗體后,只有一小部分患者可自然清除病毒,大部分都會發(fā)展為慢性HBV感染或慢性活動性肝炎,最后發(fā)展為肝硬化或HCC。
因此,在目前的臨床工作中,慢性乙肝的治療目標(biāo)為抑制HBVDNA復(fù)制,延緩疾病進(jìn)展,減少HCC的發(fā)生。
拉米夫定有效抑制病毒延緩疾病進(jìn)展降低HCC發(fā)生
研究表明,拉米夫定能快速抑制HBV復(fù)制,隨著治療時間延長,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率增高,尤其在ALT大于正常上限(ULN)2倍的患者中,療效更明顯。
在過去10年中,有慢性乙肝基礎(chǔ)疾病的失代償期肝硬化、肝移植術(shù)后、免疫抑制狀態(tài)的患者,接受拉米夫定治療后,均有延緩病情、延長生存期的獲益。
Jefferson醫(yī)學(xué)院的一項應(yīng)用拉米夫定治療失代償期肝硬化的研究顯示,42%患者的Child-Pugh評分顯著改善,病情保持穩(wěn)定。從臨床應(yīng)用拉米夫定的經(jīng)驗來看,拉米夫定治療可延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝臟的纖維化病變,從而減少HCC的發(fā)生。許多研究證實了這一結(jié)論。
《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項研究表明,經(jīng)拉米夫定治療,可以顯著降低疾病進(jìn)展的比例。隨著治療時間延長,拉米夫定治療組與安慰劑組的差距越來越明顯,36周時拉米夫定治療組,9%患者發(fā)生疾病進(jìn)展,而安慰劑組為21%(圖1)。韓國的一項研究顯示,在2~3年中,拉米夫定組僅有3.3%的患者進(jìn)展為HCC,而在對照組中,11.2%的患者進(jìn)展為HCC。
另一項香港研究提示,應(yīng)用拉米夫定治療無肝硬化的慢性乙肝患者,即使發(fā)生了YMDD變異,相對于對照組,肝硬化的發(fā)生率仍較低。
在抗病毒藥物上市之前,單發(fā)小細(xì)胞HCC(<4cm)患者即使接受局部治療,因為沒有抗病毒治療,仍常出現(xiàn)復(fù)發(fā)或新發(fā)病灶。在抗病毒藥物上市后,單發(fā)小細(xì)胞HCC(<4cm)患者在接受局部治療的同時,聯(lián)合抗病毒治療,極少有復(fù)發(fā)或新發(fā)病灶的情況。
美國肝病預(yù)防中心納入從1991年確診為小細(xì)胞HCC(≤4cm)患者,選擇其中腫瘤單發(fā)患者15例的隨訪資料進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,6例拉米夫定上市之前(-1998年)的患者平均生存期為12個月。在1998年之后接受了抗病毒治療的9例患者平均生存期為60個月。因此,對于HCC患者,應(yīng)盡早給予抗病毒治療,以有效提高生存率和生存質(zhì)量。
慢性乙肝患者長期治療的管理
根據(jù)個人研究經(jīng)驗,大多數(shù)慢性乙肝患者都需要接受抗病毒的長期治療。一項臨床研究共納入195例拉米夫定初治的慢性乙肝患者,其治療療程為2~13年,均每3個月復(fù)查一次。在隨后10年中,90例(46%)患者仍接受拉米夫定單藥治療,其余患者因產(chǎn)生耐藥而加用其他藥物。
在接受拉米夫定單藥治療患者中,52例(58%)接受了1個療程的治療,但這樣的治療常常是不夠的。建議療程盡可能長,在患者HBeAg轉(zhuǎn)陰后3~4年的時間仍可繼續(xù)治療。對于停藥后的患者,每3個月的定期隨訪是必須的,出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)可使用原治療方案,即繼續(xù)用拉米夫定進(jìn)行第二療程,乃至第三療程的治療。
拉米夫定耐藥對策
臨床醫(yī)生的一個顧慮是拉米夫定長期應(yīng)用過程中的耐藥問題。多年的臨床實踐證明,拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合應(yīng)用,可有效控制病毒耐藥。因此,在發(fā)生對拉米夫定耐藥之后,換用或聯(lián)合應(yīng)用阿德福韋酯(賀維力),可以重新獲得病毒學(xué)應(yīng)答。
蘭佩蒂蔻(Lampertico)在AASLD2008上發(fā)表的文章顯示,拉米夫定耐藥的患者加用阿德福韋治療5年無病毒學(xué)突破和阿德福韋耐藥(表1)。優(yōu)化治療方案可改善其長期療效并減少耐藥發(fā)生。
小結(jié):
拉米夫定在中國上市的10年時間中,至少8~10年的連續(xù)治療臨床數(shù)據(jù)證實了其確實的療效,總結(jié)其重要的幾個特點為:①有效抑制HBV復(fù)制,促使HBeAg陰轉(zhuǎn)及血清轉(zhuǎn)換;②可延緩肝硬化疾病進(jìn)展及減少HCC發(fā)生;③安全性與安慰劑相似;④比其他口服抗病毒藥物便宜;⑤一旦發(fā)生耐藥,換用阿德福韋或聯(lián)合應(yīng)用阿德福韋可有效控制病毒耐藥。
拉米夫定優(yōu)化治療策略
在本次巡回演講中,國內(nèi)專家指出,拉米夫定由于良好的療效、安全性及性價比,目前依然是治療慢性乙肝的基礎(chǔ)用藥,通過拉米夫定的優(yōu)化治療,可以有效提高療效,降低耐藥發(fā)生。
對慢性乙肝患者進(jìn)行抗病毒治療之前,應(yīng)評價其基線病毒載量、基線ALT水平、依從性、既往治療史、經(jīng)濟(jì)情況等,根據(jù)患者個體情況,選擇最合適的初始治療方案。
佩列洛(Perrillo)等研究提示基線ALT水平與拉米夫定治療1年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換呈正相關(guān)。邊(Hen)等的研究顯示,HBeAg陽性、基線ALT≥2×ULN、HBVDNA<9log10copies/ml的患者與HBeAg陰性、基線HBVDNA<7log10copies/ml的患者,接受拉米夫定治療24周,可取得更好的早期病毒學(xué)應(yīng)答。
元(Yuen)的一項研究顯示,接受拉米夫定治療24周時,HBVDNA<3log10copies/ml的患者,遠(yuǎn)期耐藥發(fā)生率低。對于病毒學(xué)應(yīng)答不良的患者,即24周時HBVDNA>3log10copies/ml的患者,可通過早期聯(lián)合應(yīng)用阿德福韋酯以有效降低耐藥,提高療效。
總結(jié)拉米夫定的優(yōu)化治療方案的流程圖如下:
→HBeAg陽性患者ALT≥2×ULNHBVDNA<109copies/mlHBeAg陰性患者
→HBVDNA<107copies/ml
→選擇拉米夫定開始治療24周HBVDNA水平評估
→完全應(yīng)答≤103copies/ml
→繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測
→部分應(yīng)答>103copies/ml
→加用阿德福韋并進(jìn)行耐藥監(jiān)測
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