單藥PD-1抑制

　　阻滯PD-1免疫節(jié)點途徑促進(jìn)癌癥免疫反應(yīng)，最流行的藥物是nivolumab和pembrolizumab。一項II期關(guān)于pembrolizumab的研究在ASCO上報告反應(yīng)率接近40%，但ipilimumab治療進(jìn)展后病人反應(yīng)率28%。

　　未接受ipilimumab治療病人，大部分從未接受過其它治療，達(dá)到接近40%的緩解率，1年生存67%-69%，18個月生存62%，據(jù)此外推，病人中位生存至少可達(dá)24個月。這是非常讓人驚奇的結(jié)果。

　　9月FDA批準(zhǔn)pembrolizumab用于進(jìn)展期或不能切除且對其它藥物無反應(yīng)的病人。Pembroli-zumab是第一個FDA批準(zhǔn)作用于PD的抑制劑，是FDA優(yōu)先審查藥物，屬突破性治療，是孤兒藥品，這一切來源于發(fā)表在TheLancet的一項研究結(jié)果。

　　該項研究結(jié)果的文后編輯評論，這個研究為風(fēng)起云涌的PD-1阻滯改善轉(zhuǎn)移黑色素瘤治療增加了新的砝碼。同時藥物也在等待歐洲獲得批準(zhǔn)。

　　已經(jīng)證實Nivolumab是另一個高活性PD-1藥物，比較單藥Nivolumab和化療，Nivolumab反應(yīng)率非常高。另一個同類研究在2014ESMO上發(fā)表，是一項III期研究，包括405名ipilimumab治療進(jìn)展后病人。主要終點客觀反應(yīng)率，nivolumab和化療組分別為32%和11%。

　　Ribas醫(yī)生說，ipilimumab治療后進(jìn)展病人，對nivolumab有反應(yīng)病人是單純化療病人3倍。這些結(jié)果與黑色素瘤病人和臨床醫(yī)生密切相關(guān)，其意義遠(yuǎn)不止于黑色素瘤。

　　CheckMate066試驗在黑色素瘤研究協(xié)會2014國際大會公布，同時發(fā)表于NEJM，為nivolumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤提供新證據(jù)。該研究中1年生存率72.9%，對照組42.1%，HR為0.42。澳大利亞GeorginaLong博士是該研究發(fā)言代表，評論Nivolumab可能成為新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。Nivolumab目前只在日本獲批，預(yù)期很快在其它國家地區(qū)獲批。

　　聯(lián)合免疫治療使生存達(dá)到新高度

　　單藥免疫治療結(jié)果如此之好，聯(lián)合治療結(jié)果可能會更好。COMBI-d試驗中反應(yīng)率和中位生存結(jié)果促使FDA有條件批準(zhǔn)dabrafenib(BRAF抑制劑)和trametinib(MEK抑制劑)聯(lián)合應(yīng)用治療不可切除和轉(zhuǎn)移黑色素瘤，黑色素瘤需表達(dá)V600E或V600KBRAF突變。

　　BRAF/MEK聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療，答案在ESMO公布。2個臨床試驗發(fā)表了結(jié)果，都是比較聯(lián)合BRAF和MEK抑制劑與BRAF抑制劑單藥。歐洲標(biāo)準(zhǔn)治療是單用一種抑制劑，美國標(biāo)準(zhǔn)治療是聯(lián)合BRAF和MEK抑制劑。2個試驗都為新的實踐標(biāo)準(zhǔn)提供了明確的證據(jù)。

　　coBRIM是III期臨床試驗，聯(lián)合vemurafenib和MEK抑制劑cobimetinib，另一個試驗是COMBI-v，比較dabrafenib聯(lián)合trametinib與單藥vemurafenib。

　　coBRIM試驗是全球多中心研究，全世界共有超過100家機構(gòu)參與，招募495名病人。主要終點是PFS，PFS的HR為0.51，聯(lián)合治療改善增加49%。Vemurafenib單藥中位PFS6.2個月，聯(lián)合治療則為9.9個月。

　　對coBRIM試驗的OS有一個早期解讀，但仍不成熟，而且OS并不是主要研究終點，而是PFS，但HR0.65非常鼓舞人心，中位生存二組都尚未達(dá)到。很明顯我們應(yīng)當(dāng)隨訪了解對OS的影響。

　　COMBI-v研究dabrafenib和trametinib聯(lián)合同單藥vemurafenib比較。該研究全球多家機構(gòu)開展，招募704人，主要終點OS，HR為0.60，聯(lián)合組40%改善。

　　這項研究是BRAF和MEK抑制劑聯(lián)合治療與單藥BRAF抑制劑進(jìn)行比較的研究，證實OS改善。中位OS聯(lián)合組仍未達(dá)到。單藥組中位OS17.2個月，中位OS聯(lián)合組尚未到達(dá)。PFS與OS結(jié)果是相符合的。HR0.56，聯(lián)合組和單藥組的PFS分別為11.4和7.3個月。

　　BRAF/MEK聯(lián)合：可能做為新的標(biāo)準(zhǔn)治療

　　Ribas醫(yī)生說，根據(jù)這些研究可以清楚得出結(jié)論，BRAF突變進(jìn)展期黑色素瘤，聯(lián)合BRAF和MEK較單用BRAF抑制劑更好，聯(lián)合治療能更好的發(fā)揮效力。ESMO口頭報告部分，專家稱聯(lián)合治療可能成為這類病人新的標(biāo)準(zhǔn)治療，這類病人約占總病人40%。

　　去年ASCO上I期試驗聯(lián)合ipilimumab和nivolumab治療黑色素瘤顯示卓越活性成為頭條，被稱作真正非凡的治療。今年，該研究的長期結(jié)果獲得同樣評論，產(chǎn)生了超出預(yù)期的中位生存，達(dá)40個月，是單藥治療獲得的生存時間的雙倍。

　　就在幾年前，進(jìn)展期黑色素瘤病人中位生存只有1年或更少，而在這項研究中，中位生存超過了3年。即使在靶向治療和免疫治療大行其道的當(dāng)今，如果單藥治療，中位生存也只能達(dá)到16-18個月。

　　接受ipilimumab/nivolumab最大劑量聯(lián)合治療病人的CR率是17%，試驗中的所有病人如果之前接受過治療，CR率只有10%。Weber醫(yī)生說，ipilimumab/nivolumab聯(lián)合治療黑色素瘤的結(jié)果是ASCO亮點。雖然在生存時間、反應(yīng)率和副作用方面已經(jīng)很好，但我們的目的是追求更高的治療水平。

　　新更新的數(shù)據(jù)中聯(lián)合治療反應(yīng)率是45%，nivolumab和ipilimumab劑量分別為1mg/kg和3mg/kg。方案計劃持續(xù)96周，反應(yīng)率45%左右，但更重要的是2年生存79%，這是讓人震憾的。這可能是我看到過的最好的2年生存，是黑色素瘤治療的地標(biāo)性試驗。

　　但是生存率高的同時也伴有62%的3/4級免疫有關(guān)副反應(yīng)，大部分是容易逆轉(zhuǎn)的。3/4副反應(yīng)率超過反應(yīng)率時就必需引起注意。即使如此，大于70%的2年生存率在黑色素瘤中是非常突出的。

　　每個病人都需要獲得長生存

　　什么是2014年臨床實踐中單個最突出的進(jìn)展？Weber醫(yī)生說，PD-1治療獲得高反應(yīng)率和長生存，F(xiàn)DA同意pembrolizumab上市。但這些局限在黑色素瘤范圍內(nèi)，應(yīng)當(dāng)也適用于頭頸、肺、腎和其它實體瘤。未來5年內(nèi)單細(xì)胞基因組檢查靶向和免疫藥物拮抗可能是主要方向，將引發(fā)更加個體化、改善的治療。

　　GrantMcArthur博士是墨爾本大學(xué)癌癥咨詢專家，在黑色素瘤國際大會上回顧了一年里有關(guān)黑色素瘤的內(nèi)容。在最后的總結(jié)里他這樣評說：“這是積極樂觀、精彩的1年。我認(rèn)為我們已經(jīng)治愈了長期以來認(rèn)為不可治愈的黑色素瘤。雖然我仍會向病人交待會進(jìn)展至終末期，但我現(xiàn)在懷疑這樣做是否真的正確。”

（實習(xí)編輯：陳麗珊）