晚期不可治愈結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除的爭(zhēng)議與進(jìn)展

　　在初始發(fā)現(xiàn)為晚期結(jié)直腸癌中，有10%-20％的患者可直接進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶切除的根治性手術(shù)；有10-15%左右患者通過轉(zhuǎn)化治療有潛在轉(zhuǎn)變?yōu)榭山邮躌0根治術(shù)。但是，仍然有約60-70％的晚期結(jié)直腸癌患者沒有接受根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。盡管近年來化療藥物及方案取得了明顯的進(jìn)步，但對(duì)于無法切除的晚期腸癌患者，中位生存時(shí)間僅在20-25個(gè)月左右，5年生存率低于10%。如何改善無法治愈的晚期腸癌患者的生存和預(yù)后，提高生活質(zhì)量，具有重要的臨床意義。

　　共識(shí)與爭(zhēng)議

　　在晚期腸癌的治療策略和目標(biāo)導(dǎo)向的制定過程中，原發(fā)病灶的表現(xiàn)癥狀和轉(zhuǎn)移病灶的是否可治愈性始終是兩個(gè)最為重要的決定因素。對(duì)于不可根治性切除的晚期結(jié)直腸癌，如果原發(fā)灶存在梗阻、出血或穿孔的風(fēng)險(xiǎn)、或相關(guān)癥狀，原發(fā)灶切除目前已取得較廣泛的公識(shí)。但對(duì)于不可治愈晚期腸癌，無癥狀的原發(fā)灶是否切除始終存在爭(zhēng)議。盡管CAIRO4和SYNCHRONOUS兩個(gè)三期隨機(jī)對(duì)照臨床研究有望部分回答這個(gè)問題，但原發(fā)灶的手術(shù)切除與否、手術(shù)時(shí)機(jī)以及如何合理使用圍手術(shù)期化療及放療等治療手段，始終需要根據(jù)患者個(gè)體情況、腫瘤負(fù)荷、生物學(xué)行為及潛在分子預(yù)后因素等綜合考慮。NSABPC-10研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不可根治性切除的晚期結(jié)直腸癌僅行全身系統(tǒng)化療，急癥手術(shù)率為12%（其中2/3病例因腸梗阻手術(shù)），中位生存期19.9個(gè)月，未行原發(fā)灶切除并未縮短患者生存時(shí)間。2015年發(fā)表在JAMASurg的研究進(jìn)一步支持Ⅳ期結(jié)直腸癌患者原發(fā)灶無需切除，其發(fā)現(xiàn)Ⅳ期結(jié)直腸癌的切除率由1988年的74.5％降至2010年的57.4%，而相對(duì)的生存率卻從8.6％升至17.8%；這一趨勢(shì)在2001至2010年更為明顯,該研究認(rèn)為是由于2001年后新型腸癌藥物的出現(xiàn)和治療方案提高了Ⅳ期患者的療效和生存時(shí)間，而與原發(fā)灶切除無關(guān)。Ho-Kyung分析了416例無癥狀的不可治愈晚期腸癌患者，218(52.4%)接受原發(fā)灶切除，切除組和姑息組五年生存率分別為4.9%和3.5%，原發(fā)灶切除并未獲得生存獲益?？傮w來講，目前對(duì)晚期腸癌的系統(tǒng)化療是安全的，大約有3%因?yàn)槌鲅?-14%因?yàn)楣Ｗ杌虼┛仔栊屑痹\手術(shù)干預(yù)。同時(shí)，由于切除原發(fā)灶手術(shù)可能帶來的術(shù)后并發(fā)癥（20-30%的并發(fā)癥發(fā)生率，1-6%的死亡率）和治療延遲風(fēng)險(xiǎn)，NCCN指南指出，對(duì)于不可根治性切除的晚期結(jié)直腸癌，如果原發(fā)灶不存在梗阻、出血或穿孔的風(fēng)險(xiǎn)、或相關(guān)癥狀，并不推薦對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行切除。

　　EORTC400004研究是第一個(gè)探討射頻消融RFA在不可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移中的RCT研究，目的是明確對(duì)于不可切除腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，RFA聯(lián)合全身化療相對(duì)于單純化療而言是否可以帶來額外的生存獲益。結(jié)果顯示RFA聯(lián)合化療相對(duì)于單純化療可以改善PFS（16.8vs9.9個(gè)月，p=0.025）。2015ASCO會(huì)議更新了兩組中位生存時(shí)間（45.6vs40.5個(gè)月),8年生存率在RFA聯(lián)合化療組為36%，單純化療組為9%。上述研究讓我們有更多的思考，針對(duì)合適的腫瘤負(fù)荷和腫瘤生物學(xué)行為的不可治愈晚期腸癌人群，積極的局部治療結(jié)合全身化療較單純化療能夠帶來更大的生存獲益，具有重要的實(shí)踐參考價(jià)值。

　　策略制定的考慮因素

　　我們認(rèn)為，患者是否應(yīng)行原發(fā)灶切除，應(yīng)充分評(píng)估考慮幾個(gè)因素。

　　1．原發(fā)灶出現(xiàn)梗阻、穿孔或出血的風(fēng)險(xiǎn)：盡管部分Ⅳ期結(jié)直腸患者初診時(shí)沒有、或僅有輕微的梗阻癥狀，但通常認(rèn)為，左半結(jié)腸和直乙結(jié)腸較右半結(jié)腸出現(xiàn)梗阻的概率更高；左半結(jié)腸行急診手術(shù)的比率明顯高于右半結(jié)腸（35％比18%），但亦有研究發(fā)現(xiàn)兩者無差異（9%比8%）。ChunHK的研究顯示，腫瘤位于直腸或腫瘤大于5cm時(shí)，容易出現(xiàn)需外科或內(nèi)鏡進(jìn)行原發(fā)灶相關(guān)并發(fā)癥干預(yù)的情況。一項(xiàng)美國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，20例具有高危梗阻因素（如環(huán)周成圈腫瘤、接近梗阻、腸鏡無法通過）行早期手術(shù)干預(yù)的比例為40%，而29例無高危因素行早期手術(shù)干預(yù)的比例為3%。因此，腫瘤體積大、成圈腫瘤、接近梗阻、腸鏡無法通過的患者，存在較高發(fā)生梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，可能從早期干預(yù)中獲益。

　　2．對(duì)全身系統(tǒng)化療是否敏感：

　　新輔助化療是評(píng)價(jià)腫瘤體內(nèi)療效和生物學(xué)行為的重要方式，化療后病情進(jìn)展是生物學(xué)行為和預(yù)后差的一個(gè)重要因素和評(píng)價(jià)指標(biāo)。因此，針對(duì)原發(fā)灶無癥狀的不可治愈晚期腸癌患者，目前許多學(xué)者更傾向先行2-3個(gè)月化療后評(píng)估病灶緩解率，根據(jù)病灶的影像學(xué)或代謝反應(yīng)情況決定是否行原發(fā)灶切除。但這種治療策略不能回答先行原發(fā)灶切除能否有利于減少腫瘤促進(jìn)因子釋放、影響腫瘤免疫狀態(tài)，進(jìn)而更有利于后續(xù)化療。筆者認(rèn)為，利用化療評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為應(yīng)該是一種有價(jià)值的評(píng)價(jià)方式，但不應(yīng)作為唯一方式應(yīng)用在原發(fā)灶切除與否的決策當(dāng)中。2016年ASCO會(huì)議報(bào)道的CALGB/SWOG80405研究亦發(fā)現(xiàn)，左半結(jié)腸的分子生物學(xué)行為、靶向藥物反應(yīng)性和預(yù)后較右半結(jié)腸好，是否可以根據(jù)病灶位置決定行更積極的治療亦需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。