癌癥基因組圖譜計(jì)劃（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）是國際癌癥基因組聯(lián)盟（InternationalCancerGenomeConsortium）最大的項(xiàng)目。該項(xiàng)目于2006年啟動，耗資1億美元，目的是繪制1萬個腫瘤基因組圖譜。如今來自16個國家的科學(xué)家合作完成了該項(xiàng)目，揭示了近10000個與癌癥相關(guān)的基因突變。下一步科學(xué)家們該做什么又該如何去做呢？一些科學(xué)家希望繼續(xù)去關(guān)注測序相關(guān)研究，而另一些研究者則希望去探索他們所發(fā)現(xiàn)的這些突變是如何影響癌癥的發(fā)生和發(fā)展的。
本文中小編匯總了近年來癌癥基因組相關(guān)的研究。
【1】Nature：大規(guī)模解析21種癌癥基因組
大多數(shù)癌癥基因都是以中等頻率發(fā)生突變的，在某一具體腫瘤類型的五個樣本中發(fā)生突變的不到一個，所以對癌癥基因的準(zhǔn)確識別需要基于大規(guī)模取樣，以便將突變率的這種異質(zhì)性考慮進(jìn)去。
現(xiàn)在，由麻省理工-哈佛博德研究所（BroadInstituteofMITandHarvard）領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組針對21種癌癥類型開展了大規(guī)模分析，這項(xiàng)里程碑式的研究揭示癌癥突變的世界遠(yuǎn)比以前認(rèn)為的要大得多。通過分析數(shù)以千計(jì)的患者腫瘤基因組，研究人員發(fā)現(xiàn)了許多的新癌癥基因，將與這些癌癥相關(guān)聯(lián)的已知基因目錄擴(kuò)增了25%。
此外，這項(xiàng)研究表明還有許多重要的癌基因有待發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)研究工作為未來的癌癥
藥物研發(fā)奠定了重要的基礎(chǔ)，也證明了利用10萬個患者樣本來構(gòu)建大量癌癥類型的綜合癌基因目錄是可行的。相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）雜志上。
【2】Cell：全面解析大規(guī)模癌癥基因組
來自癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)(TheCancerGenomeAtlasResearchNetwork，TCGA)的研究人員針對甲狀腺癌（thyroidcancer）進(jìn)行了綜合分析，鑒別出了一些侵襲性腫瘤的標(biāo)記物，這有可能為給予個別患者適當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄌ峁┝烁玫陌悬c(diǎn)。
研究結(jié)果表明，有可能可以基于一些
遺傳標(biāo)記物將這一疾病進(jìn)行重新分類，推動甲狀腺癌更多地受益于精準(zhǔn)施藥。
“對于甲狀腺癌基因組景觀的這一認(rèn)識將改進(jìn)它的分類，改善分子診斷。這將幫助我們將那些需要積極治療的患者與腫瘤不太可能會生長或擴(kuò)散的患者區(qū)分開來，”密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授ThomasJ.Giordano博士說。
在過去的30年里甲狀腺癌的發(fā)病率提高了3倍，它是美國最快速增長的癌癥。盡管這些腫瘤通常生長緩慢，且結(jié)合手術(shù)、甲狀腺激素和放射性碘很容易進(jìn)行治療，一些患者將會形成更為侵襲性和致命性的甲狀腺癌。
在這一發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上的文章中，研究人員分析了近500個甲狀腺癌樣本，鑒別出了所有起作用的遺傳突變。他們發(fā)現(xiàn)了一些新的癌基因以及現(xiàn)有基因的一些新變異。
【3】“10，000個癌癥基因組計(jì)劃”宣告完成
旨在繪制出1萬個腫瘤基因組景觀圖譜的美國重大科研項(xiàng)目——“癌癥基因組圖集”（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）計(jì)劃已正式宣告結(jié)束。這一于2006年啟動，耗資1億美元的研究項(xiàng)目現(xiàn)在是國際腫瘤基因組協(xié)作組(InternationalCancerGenomeConsortium，ICGC)研究計(jì)劃最大的組成部分，來自16個國家的科學(xué)家們相互協(xié)作已發(fā)現(xiàn)了近1000萬個癌癥相關(guān)突變。
現(xiàn)在最大的問題是下一步要做什么。一些研究人員希望繼續(xù)將焦點(diǎn)放在測序上；另一些研究人員則更愿意擴(kuò)展他們的研究工作，來探索發(fā)現(xiàn)的一些突變影響癌癥形成與發(fā)展的機(jī)制。
這項(xiàng)計(jì)劃的早期倡導(dǎo)者、冷泉港實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人BruceStillman說：“TCGA應(yīng)該告竣并宣布取得勝利。但總是會有一些新的突變被發(fā)現(xiàn)與某種特定的癌癥相關(guān)。問題是：成本收益比率如何？”
這一最初預(yù)期三年的計(jì)劃，延長了5年多的時間。2009年，它獲得了來自美國國立衛(wèi)生研究院追加的1億美元以及來自聯(lián)邦刺激基金的1.75億美元資金資助。這一計(jì)劃一開始便面對著重重困難。在當(dāng)時，測序技術(shù)只適用于快速冷凍的新鮮組織。
【4】Cell：癌癥基因組計(jì)劃再取重要成果
來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員稱，他們將最致命的皮膚癌類型――黑色素瘤分為了4個不同的基因亞型，這一研究發(fā)現(xiàn)有可能會在尋求個體化醫(yī)療領(lǐng)域體現(xiàn)它的價值。這項(xiàng)研究是癌癥基因組圖譜計(jì)劃（TCGA）的一個組成部分，研究人員將他們的成果發(fā)布在6月18日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。
研究人員通過分析從331名患者處獲得的樣本，根據(jù)突變情況定義了4個黑色素瘤亞型：BRAF、RAS、NF1和Triple-WT。這項(xiàng)研究工作是由來自5個國家的300多名研究人員通過國際協(xié)作付諸5年的時間完成。
外科、外科腫瘤學(xué)教授JeffreyE.Gershenwald博士說：“開發(fā)出了一些有效的靶向療法是臨床處理晚期黑色素瘤患者取得的一項(xiàng)重大成就。通過這一黑色素瘤綜合分類法我們構(gòu)建出了一個框架，可將之用于靶向和免疫治療領(lǐng)域中進(jìn)一步個體化治療決策，及開發(fā)出更有效的預(yù)后及預(yù)測模型來指導(dǎo)如何護(hù)理患者。”
【5】Cell&NEJM：全球癌癥基因組圖譜計(jì)劃又一研究突破闡明致死性腎癌的發(fā)病機(jī)制
最近，發(fā)表在國際雜志theNewEnglandJournalofMedicine上的一篇研究論文中，來自從事癌癥基因組圖譜（TheCancerGenomeAtlas）研究計(jì)劃的科學(xué)家通過進(jìn)行研究，對第二種常見類型的腎癌的兩種類型進(jìn)行了分子特性的分析，并且對這種常見類型的腎癌進(jìn)行了不同的分類。
每年乳頭狀腎細(xì)胞癌(Papillaryrenalcellcarcinoma)在常見腎癌中的發(fā)病率就占到了15%至20%，長期以來這種腎癌被分為1型和
2型，但研究者對于引發(fā)乳頭狀腎細(xì)胞癌發(fā)生的遺傳和分子原因知之甚少，而正因?yàn)榇艘惨恢睕]有有效的療法來幫助治療乳頭狀腎細(xì)胞癌。
文章中，研究者HuiShen博士表示，乳頭狀腎細(xì)胞癌為科學(xué)家們提出了一個特殊的問題，即在某些病人中，疾病雖然沒有任何痛感，但卻已經(jīng)廣泛擴(kuò)散于患者的腎臟中了，而在其他病例中，單一的損傷或許是極度惡性的；本文研究中研究者不僅為臨床醫(yī)生們提供了其所需的基于臨床結(jié)論的研究數(shù)據(jù)，而且還為開發(fā)新型靶向療法來更好地治療乳頭狀腎細(xì)胞癌亞型提供希望。
【6】Nature公布800個癌癥基因組
來自癌癥基因組計(jì)劃的科學(xué)家們近期報告了他們最新的癌癥基因組研究成果，他們公布了800個乳腺癌的遺傳特征，包括發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致乳腺癌最常見的形式的遺傳原因，為新的治療靶點(diǎn)提供線索，并確定乳腺癌和卵巢癌一種亞型之間的分子遺傳相似性。
這項(xiàng)研究結(jié)果有助于更全面的了解每種乳腺癌亞型背后的分子機(jī)制，相關(guān)成果公布在Nature雜志上。
其中來自北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校等處的研究人員利用兩種基本方法分析了腫瘤：首先，他們采用一個公正的全基因組方法，其次主要是基于四種之前已知的乳腺癌分子亞型。
這兩種方法都獲得了同樣的結(jié)論——即使乳腺癌患者存在極大的遺傳多樣性，但也只有四種主要的亞型。這項(xiàng)研究也首次整合了來自6種分析技術(shù)的信息，因此為這些之前已定義的疾病亞型提出了新見解。
研究者CharlesPerou說，“通過使用多種不同的技術(shù)，我們收集到了迄今為止最完整的乳腺癌多樣性，這些研究？？對于所有乳腺癌患者具有重要的意義，也驗(yàn)證了之前許多研究結(jié)果。更重要的是，我們更好的了解了最常見的乳腺癌形式的遺傳成因，還發(fā)現(xiàn)了Basal-like乳腺癌和卵巢癌之間的一個驚人的相似性。”
【7】Nature全球最大規(guī)模癌癥基因組數(shù)據(jù)公布
為了促進(jìn)癌癥等疾病的研究，圣猶大兒童醫(yī)院-華盛頓大學(xué)兒童癌癥基因組計(jì)劃公布了迄今為止最大的人類癌癥基因組全面數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)將免費(fèi)提供給全球的科學(xué)團(tuán)隊(duì)。所公布的信息數(shù)量是目前能從所有人類基因組資源中獲取的高覆蓋，全基因組數(shù)據(jù)的兩倍之多，這些信息不僅能幫助癌癥研究人員，而且對于其它疾病的研究人員來說，也十分有價值。其中一部分?jǐn)?shù)據(jù)目前公布在5月29日的NatureGenetics雜志（ThePediatricCancerGenomeProject）上。
公布的520個基因組序列包含260個兒科癌癥患者的腫瘤樣品，以及相應(yīng)對照的正常樣品，兒童癌癥基因組計(jì)劃希望能到今年年底，完成1200個基因組序列的測定。
每個樣品都需要在30倍覆蓋度水平上進(jìn)行測序，以確保最大的精確度，圣猶大兒童醫(yī)院的研究人員分析了這些基因組數(shù)據(jù)，找出每個兒童正常和癌變細(xì)胞中的差別，從而了解最致命兒童癌癥中超過一半以上的致病原因，目前已有許多關(guān)鍵的成果發(fā)表在各大頂級雜志上。
圣猶大兒童負(fù)責(zé)這一項(xiàng)目的科學(xué)主任：JamesDowning介紹說，“這方面的努力已經(jīng)獲得了比我們原來預(yù)期更多的發(fā)現(xiàn)”，“我們希望能將這些信息公開，讓更多的科學(xué)團(tuán)隊(duì)看到，這樣我們就能研發(fā)更多治療這些兒童的新方法。并且在我們自己分析這些數(shù)據(jù)之前，就公開了信息，我們希望能其他研究人員能利用這些豐富的資源，探索兒童和成人其它許多類型的疾病。”
【8】Cell：癌癥基因組啟示錄
來自哈佛麻省Broad研究院的著名遺傳學(xué)家EricS.Lander教授與另外一位學(xué)者完成了題為“LessonsfromtheCancerGenome”的文章，介紹了癌癥基因組的系統(tǒng)性研究進(jìn)展，概況了在細(xì)胞信號傳導(dǎo)，染色體和表觀遺傳調(diào)控等方面發(fā)現(xiàn)的新癌基因，并指出了未來還需要進(jìn)一步探索的研究方向。
Lander教授是Broad醫(yī)學(xué)院的創(chuàng)始人之一，人類基因組計(jì)劃領(lǐng)導(dǎo)者之一，美國科學(xué)院院士。這位學(xué)者已經(jīng)連續(xù)八年登上了湯姆森路透ScienceWatch公布的引用熱門作者排行榜，2011年他發(fā)表了論文14篇，其中多篇屬于引用數(shù)最多的生物學(xué)論文。
在2001年完成人類基因組測序后，許多的研究人員立即將目光放到了利用這些信息來更好地了解遺傳學(xué)上。近幾年里，癌癥基因組系統(tǒng)研究成果大量涌現(xiàn)，這些成果發(fā)現(xiàn)了不少之前未知的新癌基因，這些基因會影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)，染色質(zhì)，表觀調(diào)控，RNA剪接，蛋白的動態(tài)平衡，新陳代謝，以及細(xì)胞系成熟。
但是Lander教授也表示，“總體來說，癌癥基因組學(xué)研究還處于起步階段，我們還需要進(jìn)行大量的研究工作，完成原發(fā)性腫瘤，以及癌癥整個發(fā)展史中的突變目錄；在常見基因組突變和可變途徑，以及可獲得性細(xì)胞易感性間搭建起橋梁；將這些信息用于指導(dǎo)新治療方法的開發(fā)和應(yīng)用。”
【9】Nature子刊：癌癥基因組分析的新浪潮
肺癌與乳腺癌不一樣，與胰腺癌也不一樣，然而根據(jù)發(fā)表在NatureGenetics的兩項(xiàng)最新研究表明在分子水平上它們具有許多相同之處。
這項(xiàng)“泛癌癥”研究針對12種不同類型的腫瘤3000多個基因組進(jìn)行了分析，尋找跨越組織界限的癌癥共同特征。初步的研究結(jié)果揭示，超過100個基因組區(qū)域有可能包含從前未發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)，并為建立一種新的腫瘤分類法從而讓個別患者得到更為匹配的治療，以最大的可能性緩解他們的癌癥奠定了基礎(chǔ)。
將不同器官的癌癥歸并到一起，有可能獲得關(guān)于引起疾病的一些共同信號通路的新認(rèn)識。這也使得研究人員數(shù)據(jù)集中的樣本數(shù)量相應(yīng)增加。樣本數(shù)量越多，往往意味著具有更大的統(tǒng)計(jì)效力來尋找與癌癥相關(guān)的基因組改變。
安大略癌癥研究所所長TomHudson說：“這是新一波的癌癥基因組分析浪潮。它賦予了我們更大的能力來檢測單次分析單個腫瘤類型可能錯漏的共同特征。”
這一方法還推動了越來越多的研究工作不僅根據(jù)器官起源，并基于它們的分子特征來對腫瘤進(jìn)行分層——隨著
制藥公司推出新一代的癌癥療法靶向治療具有特異遺傳突變的腫瘤，這一方法正發(fā)揮著越來越重要的作用。
【10】Cell：傳染性癌癥基因組測序
來自英國Sanger研究院，IlluminaCambridge公司等處的研究人員發(fā)表了題為“GenomeSequencingandAnalysisoftheTa
smanianDevilandItsTransmissibleCancer”的文章，完成了一種傳染性癌癥的基因組測序，并從中發(fā)現(xiàn)了一些突變，解析了這種癌癥的來源，以及如何變得具有傳染性的。相關(guān)成果公布在Cell雜志上。
這種癌癥主要發(fā)生在世界上最大的肉食性有袋動物：袋獾身上，這種動物也被稱為塔斯馬尼亞惡魔（TasmanianDevil），現(xiàn)今只分布于澳大利亞的塔斯馬尼亞州。袋獾是袋獾屬中唯一未滅絕的成員，其在研究領(lǐng)域最著名的就是袋獾面部腫瘤疾病。
袋獾面部腫瘤是一種獨(dú)特癌癥，常出現(xiàn)于袋獾面部或嘴部，但通常會擴(kuò)散至袋獾的內(nèi)臟，它與另外一種在犬類中傳播的惡性腫瘤是世界上僅有的兩種可通過上述方式傳播的癌癥。
這項(xiàng)研究揭示了這種能通過撕咬在動物間傳播的腫瘤的奧秘，首次針對一個雌性袋獾的單細(xì)胞進(jìn)行分析。這個雌性袋獾被稱為“永恒惡魔（TheImmortalDevil）”，因?yàn)槠渌烙?5年前，但它的DNA仍然在傳染癌細(xì)胞系中流傳。
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