與任何生物一樣，腫瘤也受自然選擇規(guī)則的支配。醫(yī)生們利用腫瘤的這一特性，開發(fā)了新的腫瘤療法。

大約六年前，意大利都靈大學(xué)（UniversityofTurin）的癌癥生物學(xué)家AlbertoBardelli遇到了研究上的瓶頸。他一直在研究癌癥的靶向治療——一種靶向特定促腫瘤生長的突變的藥物。這一戰(zhàn)略似乎很有希望，一些病人也確實取得了驚人的療效。但是，不可避免地，腫瘤開始對這種藥物產(chǎn)生抵抗。Bardelli一次次見證了病人腫瘤的復(fù)發(fā)。Bardelli指出，就像是走進了一個死胡同。問題不在于特定突變，而在于進化本身。不幸的是，我們必須直面進化——地球上最強大的力量之一。

研究人員早就知道腫瘤會進化。隨著腫瘤的生長，突變不斷產(chǎn)生，種群中出現(xiàn)基因表型完全不同的細胞。對化療藥物不起作用的細胞存活下來，并迅速增殖。因此，無論使用哪種藥物，腫瘤都能適應(yīng)，并逐漸形成藥物抵抗?？茖W(xué)家們難以追蹤這一過程，因為其在人體內(nèi)花費數(shù)年逐漸形成。倫敦弗蘭西斯克里克學(xué)院（FrancisCrickInstitute）癌癥研究人員CharlesSwanton表示，盡管醫(yī)生一直對病人說，腫瘤遵循達爾文定律，但學(xué)界并沒有足夠的證據(jù)支持這一結(jié)論。

但事情出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機。隨著測序技術(shù)以及大規(guī)模臨床樣本和數(shù)據(jù)收集的進展，科學(xué)家們一點點解析了癌癥進化的軌跡，揭示了藥物抵抗的根源，以及如何克服這個問題?，F(xiàn)在科學(xué)家們有了越來越多的技術(shù)，能夠?qū)⑦@些生物知識轉(zhuǎn)化為臨床手段。

Bardelli指出，癌癥不斷變化，治療手段也需要隨之不斷改變。本著這種精神，他把實驗室的研究方向轉(zhuǎn)移到癌癥進化上。他的團隊建立了直腸癌對聯(lián)合靶向藥物治療產(chǎn)生響應(yīng)的模型，利用該模型尋找可能阻斷藥物抵抗的機制。該模型顯示，追蹤和治療癌癥進化的可能性很高。

生命之樹

癌細胞具有豐富的突變。2012年，Swanton等人對來自2名腎癌患者的多個活檢切片進行序列測定。結(jié)果顯示，即使是來自同一個患者，也沒有兩個樣本的基因是一樣的。研究小組不僅檢查了原發(fā)性腫瘤，還研究了轉(zhuǎn)移瘤。在一個患者的樣本中，存在100多個突變，且僅有三分之一的突變是所有樣本共有的。

研究者們可以根據(jù)同一患者不同突變類型的癌癥細胞的關(guān)系，識別出進化過程，畫成發(fā)育進化樹，并追溯到同一個原始祖細胞。在首批惡性細胞中發(fā)生的突變，位于進化樹的主干上，這些突變會存在于所有腫瘤細胞中。之后才發(fā)生的突變則僅會存在于進化樹的分支上。Swanton表示，如果想清除腫瘤，就必須靶向進化樹主干中的突變。

目前已經(jīng)有一些靶向主干突變的療法，這種療法往往在治療初期療效顯著。但之后，還是會形成抵抗。Swanton表示，常規(guī)的想法往往是腫瘤越小越好，但這種治療會遺留很多問題。這一過程會將耐藥細胞篩選留存下來。Swanton認為，可以同時攻擊幾個主干突變，畢竟一個腫瘤細胞能抵抗幾種靶向不同突變的藥物的可能性非常小。

一種方法是聯(lián)用靶向治療。“理論上，聯(lián)合療法應(yīng)該有效。”約翰霍普金斯西德尼基梅爾癌癥中心（JohnsHopkinsSidneyKimmelComprehensiveCancerCenter）的癌癥遺傳學(xué)家BertVogelstei這樣說道。事實上，他和哈佛大學(xué)（HarvardUniversity）進化生物學(xué)家MartinNowak對這一策略進行建模發(fā)現(xiàn)，兩種藥物抵抗機制不同的靶向藥物聯(lián)用，足以控制轉(zhuǎn)移性癌癥。對于有很多轉(zhuǎn)移瘤的患者，Vogelstein建議采用三種藥物聯(lián)合治療。

研究人員已經(jīng)在臨床上測試靶向藥物組合。然而，Swanton指出，對于大多數(shù)突變并沒有靶向藥物?，F(xiàn)有藥物的聯(lián)用毒副作用是否明顯增強，也并不明確。所以Swanton目前聚焦免疫療法——幫助免疫系統(tǒng)識別和殺傷癌細胞。

免疫系統(tǒng)通過識別細胞表面的抗原，識別惡性細胞。癌細胞的基因缺陷有時會編碼能引起免疫響應(yīng)的抗原。但Swanton等人想知道的是，免疫系統(tǒng)對位于進化樹主干和分支上的抗原響應(yīng)是否有差異。

今年4月發(fā)表的一篇論文中，Swanton等人癌癥基因圖譜數(shù)據(jù)庫（CancerGenomeAtlas，包含幾千個癌癥病人的基因數(shù)據(jù)）的分析發(fā)現(xiàn)，主干突變較多的患者，或者說，主干抗原和分支抗原比例較高的患者的生存期更長。并且，攜帶較多主干突變的癌癥患者對免疫治療響應(yīng)更好。這一點完全符合邏輯，因為免疫系統(tǒng)靶向主干抗原時，能殺傷大部分癌癥細胞。

這項研究仍處于初始階段，但Swanton現(xiàn)在正負責(zé)一項研究，確認這一發(fā)現(xiàn)。該研究名為TRACERx（TrackingCancerEvolutionthroughTreatmentRX）——將隨訪850名肺癌患者的治療過程。該項目會記錄腫瘤的突變變化，確定肺癌的進化軌跡，以及治療如何影響這一過程。

Swanton希望利用這些數(shù)據(jù)，籌集到足夠的資金，測試基于進化的治療策略。一種方法是識別腫瘤中的免疫細胞，在實驗室條件下培養(yǎng)這些細胞，然后將它們注入病人體內(nèi)，這種方法被稱為細胞過繼轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)在已有研究者利用這種策略培養(yǎng)靶向特定抗原的免疫細胞，但Swanton等人會選擇靶向主干抗原的免疫細胞。

這種策略費用極高，但比起一個個靶向治療最終失敗，這種策略成本相對低。Swanton指出，每個療程的治療，基本要花費1萬到10萬美元。如果研究人員能夠開發(fā)一種治療轉(zhuǎn)移性癌癥的療法，那么整個成本-收益模型和健康經(jīng)濟模型會發(fā)生翻天覆地的變化。從整體來看，是有助于降低癌癥的診療成本的。

細胞競爭對手

利用癌癥細胞的進化規(guī)律，可幫助免疫系統(tǒng)清除癌癥細胞。美國Moffitt癌癥中心（MoffittCancerCenter）分子腫瘤學(xué)專家RobertGatenby設(shè)立了一個不那么遙遠的目標：他希望幫助病人與癌共存。上世紀90年代早期，Gatenby就開始思考癌癥進化的問題，當(dāng)時他就職于費城?？怂共趟拱┌Y中心（FoxChaseCancerCenter）。他見過太多癌癥復(fù)發(fā)的病人，他覺得這不像是個生物問題，更像是一種詛咒。“無論你多努力，癌癥總會卷土重來。”但當(dāng)他開始從進化的角度思考癌癥時，這個問題就可以理解了。

Gatenby開始嘗試對癌癥的最佳治療策略進行數(shù)學(xué)建模。他的模型表明，許多腫瘤學(xué)家使用了錯誤的治療策略。通常情況下，醫(yī)生會選擇給予患者最大劑量的化療，以殺死最多的腫瘤細胞，希望在出現(xiàn)抵抗前消滅腫瘤。

但從近幾年的研究表明，在接受治療以前，耐藥細胞株就已經(jīng)存在。只不過，耐藥細胞的數(shù)量較少，這是因為耐藥有代價，會影響細胞的機能。然而，大量化療后，耐藥細胞比敏感細胞更有生存優(yōu)勢。為了解釋這個問題，Gatenby把耐藥比喻成傘：如果下雨了，傘是很有用的。但如果不下雨，傘是一個負擔(dān)。Gatenby認為，可以利用細胞群之間的競爭，管理化療劑量和試劑。

最近，他使用兩種乳腺癌小鼠模型測試這一想法的可行性。當(dāng)他給對照組小鼠使用常規(guī)最大劑量化療藥物紫杉醇，治療停止后，腫瘤很快復(fù)發(fā)。他們也曾嘗試過，當(dāng)腫瘤開始縮小時，停止化療，療效也沒有提高。第三組小鼠起初接受最高劑量的化療，但一旦動物腫瘤開始縮小，就減輕劑量。第三組治療方法療效最好，小鼠存活率最高，五分之三的小鼠可以完全停掉化療藥物。這種療法根據(jù)腫瘤的響應(yīng)調(diào)整，保持藥物抵抗和敏感細胞之間的平衡（圖“進化策略”）。Gatenby的合作者，亞利桑那州立大學(xué)（ArizonaStateUniversity）的生物學(xué)家CarloMaley表示，這是癌癥生物學(xué)一個令人振奮的進展，因為這種療法治療非常簡單。

2015年5月，Moffitt癌癥中心開展了試點研究，測試這種適應(yīng)性療法能否幫助治療前列腺癌。醫(yī)生們會監(jiān)測病人的PSA（prostatespecificantigen,前列腺特異抗原）——前列腺癌進展的標志物。然后，根據(jù)檢測結(jié)果，確定是使用常規(guī)治療或是停止治療。研究人員研究了過去的間歇療法，不過間歇療法遵循嚴格的周期控制。適應(yīng)性治療中，治療周期由腫瘤響應(yīng)決定。Gatenby也計劃使用試驗中的分子學(xué)和臨床數(shù)據(jù)來建立電腦模型，以用于指導(dǎo)未來的適應(yīng)性治療。

雙重束縛

很多基于癌癥進化理論的療法的研究正在進行中。1月，馬薩諸塞州總醫(yī)院胸部腫瘤學(xué)家JeffreyEngelman等人在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（TheNewEnglandJournalofMedicine）中詳細解析了一位52歲轉(zhuǎn)移性肺癌女性患者的案例。該患者的腫瘤中ALK蛋白出現(xiàn)突變，因此醫(yī)生首先使用克里唑蒂尼阻斷ALK蛋白的作用。前18個月，患者響應(yīng)良好。但后來癌癥復(fù)發(fā)。第二代療法也失敗了，所以醫(yī)生開始使用仍處于臨床試驗的第三代療法。三代療法在最初一段時間有效，但不到一年，該患者出現(xiàn)肝臟衰竭，不得不住院治療。然后醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，三代治療使患者的腫瘤出現(xiàn)了一個新的突變，該突變讓腫瘤再次對克里唑蒂尼敏感了起來。當(dāng)他們再次使用克里唑蒂尼治療時，患者的肝臟恢復(fù)了，病情有了好轉(zhuǎn)，最后順利出院。

對于Engelman博士等人來說，該患者對唑蒂尼恢復(fù)敏感是個幸運的意外。但研究人員可以刻意地使用這種策略來治療腫瘤。Gatenby稱這策略為進化的雙重束縛，他這樣解釋道：如果你通過引進鷹來控制老鼠的數(shù)量，那么那些喜歡躲藏在草叢中的老鼠就獲得了生存優(yōu)勢。此時，你再引進蛇來對付那些愛隱蔽在草叢中的老鼠，那么喜歡在開闊空間活動的老鼠就獲得了生存優(yōu)勢。這時，再引入鷹，就能有效解決這些老鼠。同樣的想法也適用于癌癥。使用療法A，留下對療法B更敏感的細胞。然后，療法A和療法B交替使用。Gatenby表示，這并不是簡單的打地鼠，而是有效利用了癌癥的動態(tài)進化特點。

澳大利亞PeterMacCallum癌癥中心的癌癥研究人員BenSolomon也計劃測試這一策略的有效性。很多肺癌患者攜帶EGFR基因突變。現(xiàn)在市面上已有一些通過認證的、靶向EGFR突變的藥物，但腫瘤易對這些藥物產(chǎn)生耐藥性。大約一半的病人中，對這類藥物的抵抗是由T790M引起。去年，美國FDA批準了一種抑制常規(guī)EGFR突變和T790M突變的藥物osimertinib，但對該藥物起響應(yīng)的患者往往會在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。

Solomon等人計劃研究患者對osimertinib的響應(yīng)情況，同時通過追蹤血液中的腫瘤DNA，監(jiān)測耐藥性。研究人員期望看到T790M突變的減少。當(dāng)這種情況發(fā)生時，他們會切換到不抑制T790M的第一代EGFR抑制劑。然后，當(dāng)T790M突變水平上升時，研究人員再適用osimertinib。Solomon認為，這將延緩對osimertinib耐藥性的出現(xiàn)。他希望這項試驗?zāi)芎芸飓@得最終批準。

沒人能保證這些策略會湊效。但即使實驗失敗，試驗結(jié)果將幫助研究人員校正理論，并解開一些謎題。例如，腫瘤中不同基因的細胞如何互動？細胞環(huán)境又起到了什么作用？波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院（HarvardMedicalSchool）的研究人員KorneliaPolyak指出，癌癥研究者往往聚焦在細胞內(nèi)的突變上，并沒有考慮到這些突變的細胞可能會影響其周圍的細胞。她認為，這還是一塊有待開發(fā)的處女地。

腫瘤的動態(tài)變化非常復(fù)雜，但Engelman并不氣餒。臨床分析將有助于研究人員了解這種復(fù)雜性。他指出，這些研究幫助我們一步步接近正確答案。比起試驗失敗來，一無所知更讓人沮喪。