MHCI類分子減少或缺乏

腫瘤細胞抗原表達顯示異質性和遺傳不穩(wěn)定性。如腫瘤抗原編碼基因往往發(fā)生突變或丟失，導致不能有效地表達與正常細胞有質或量差別的抗原；某些腫瘤細胞表達的抗原即使正常細胞不存在，由于其免疫原性極弱，而無法誘導特異性的免疫應答；或者某些弱抗原反復刺激宿主免疫系統，使之產生免疫耐受。而且腫瘤細胞往往比正常細胞表達更多的黏蛋白和多糖分子，造成腫瘤抗原被多糖所覆蓋成為隱蔽性抗原；有些腫瘤細胞可分泌刺激因子活化宿主凝血系統，造成腫瘤細胞外形成纖維蛋白外殼(fibrincocoon)，隔離了腫瘤抗原。宿主對某些腫瘤抗原的免疫應答可導致腫瘤細胞表面抗原減弱或丟失，被稱為抗原調變(antigenmodulation)。這些都會妄免疫活性細胞無法有效地識別腫瘤抗原，從而使腫瘤細胞逃避機體免疫攻擊。除此之外，下列重要因素參與決定腫瘤細胞顯示不良的免疫原性。

MHCI類分子減少或缺乏：實驗發(fā)現，用抗MHCI類分子單抗可阻斷CTL對腫瘤細胞的攻擊；各種組織類型的腫瘤中MHCI類分子表達減少或缺乏，可造成腫瘤在宿主體內持續(xù)性生長、轉移性增強和預后不良。已知人類腫瘤細胞中MHCI類分子表型改變至少有下列四種形式：①全部丟失，包括HLA-A、B、C；2HLA一條單元型丟失，即HLA-A、HLA-B、HLA-C三位點等位基因均丟失一牛；③某一個位點丟失；④某一個等位基因丟失。

腫瘤細胞異常的HLA表型

A。正常細胞HLAI類分子表型(舉例)。腫瘤細胞異常HLAI類分子表型；B。全部丟失，包括HLA-A、HI．A-B、HLA-C；C。HLA一條單元型丟失，即HLA-A、HLA-B、HLA-C三位點均丟失一半等位基因；n某一位點丟失(此處為HLA-B或A位點)；E。某一等位基因丟失(此處為HLA-B44)。

抗原加工處理缺陷

LMP和TAP是腫瘤抗原加工過程中的重要成分，腫瘤細胞遺傳的不穩(wěn)定可能造成LMP和TA戶基因的突變、丟失。某些病毒產物(HSV-ICP47)在胞內抑制I。MP活性，干擾TAP蛋白功能，從而阻止抗原肽形成和其轉運進入內質網，影響MHCI類分子和抗原肽的結合及其在腫瘤細胞膜上的表達?，F近發(fā)現，在體外培養(yǎng)的某些人體腫瘤細胞系中LMP-2、I-MP-7和TAPl、ATP2在mRNA和蛋白水平上均有不同程度下降)。

抗原加工處理缺陷

某些病毒在腫瘤細胞內可抑制蛋白酶體活性，阻斷TAP轉運，干擾MHC分子合成及其與抗原肽的結合等，從而影響MHC分子-抗原肽復合物在腫瘤細胞膜上的表達和CD8CTL對腫瘤細胞的識別。

同樣對手術切除標本中的黑色素瘤、乳腺癌和宮頸癌進行測定，也顯示有不同程度的TAP蛋白和MHCI類分子的丟失。在惡性轉移性腫瘤中，TAP蛋白和MHCI類分子丟失頻率比原發(fā)性腫瘤明顯升高。應用TA戶基因轉染至其缺陷的腫瘤細胞或INF-丁誘導腫瘤細胞TAP蛋白表達，可恢復或促進MHCI類分子提呈的抗原肽在腫瘤細胞表達，增強CTL殺傷靶細胞的敏感性。

缺乏協同刺激信號

T細胞激活除了需要通過TCR識別MHC分子提呈抗原肽產生的第一信號外，還需協同刺激信號，如通過C1928與B7分子和某些黏附分子相互作用。許多腫瘤細胞往往缺乏B?分子或其他黏附分子，無法

為T細胞激活提供第二信號。現發(fā)現，某些淋巴瘤細胞表面不表達或低表達黏附分子ICAM-1或LFA-1，導致刺激自體和同種異體T細胞應答能力降低，在無足量的APC存在下，人黑色素瘤細胞多次刺激T細胞反而造成T細胞無能(anergy)。而通過轉基因技術，將乃尸基因轉染黑色素瘤細胞，發(fā)現B?陽性的瘤細胞具有直接激活CTL的能力，產生抗腫瘤免疫應答。

受體介導的NK細胞激活機制

MHCI類分子是KIR配體，連這些耗子藥產生抑制性信號，可抑制NK細胞激活。當腫瘤細胞I類分子表達下降或缺陷，缺乏炎癥信號，導致NK細胞激活，發(fā)揮殺傷效應。

腫瘤逃避免疫攻擊的機理

1.瘤細胞缺乏激發(fā)機體免疫系統所必需的成分：多數腫瘤抗原免疫原性較弱。宿主對腫瘤抗原的免疫應答導致腫瘤細胞表面抗原減少或丟失，從而逃避免疫攻擊（稱為“免疫調變”）?？乖庸こ蔬f障礙，如抗原肽轉運子（TAP）、MHC分子表達異?；驘o表達；腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或被封閉；粘附分子及協同刺激分子的缺乏引起免疫耐受。

2.免疫選擇：腫瘤形成過程中免疫原性強的腫瘤被消滅，弱免疫原性的不敏感腫瘤被選擇性的保留下來，并進一步發(fā)展。

3.免疫抑制性細胞：腫瘤抗原特異性和非特異性抑制細胞主要來自調節(jié)性T抑制性細胞（Treg）和抑制性巨噬細胞等。Treg為CD4+CD25+的T細胞，人們還發(fā)現Treg表達CTLA-4和Foxp3。臨床腫瘤患者體內Treg比例較正常人高。Treg可抑制IFN-g、IL-2的成生，抑制CTL抗腫瘤的作用?；罨膯魏思毎?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.coldnoir.com/xwpd/yiyaozixun/yiyaohuiyi/' target='_blank'>醫(yī)藥批發(fā)巨噬細胞既可增強抗腫瘤免疫，又可產生免疫抑制因子，如前列腺素E2（PGE2）抑制淋巴細胞的增殖，抑制NK和T細胞的殺傷效應。抑制性巨噬細胞是否為特異分化階段的巨噬細胞，還是巨噬細胞某個亞群尚不清楚。

4.淋巴因子產生異常與Th1/Th2漂移：

1.Th1和Th2細胞特點：CD4+T輔助細胞分為兩個亞類Th1和Th2。活化的Th1產生的細胞因子以IL-2、IFN-g、TNF-b等為主，強化細胞免疫；活化的Th2產生的細胞因子以IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等為主，促進體液免疫。兩者的前體細胞為Th0。Th0分化的方向取決于某些細胞因子（如IL-4、IL-12等）。

5.免疫抑制因子：

1.腫瘤來源的免疫抑制因子：腫瘤細胞可產生IL-10、TGF-b、PGE2抑制NK和T細胞抗腫瘤作用。

2.可溶性IL-2受體（IL-2R）：除了Treg細胞和巨噬細胞產生免疫抑制因子外，活化的T細胞、NK、巨噬細胞膜上的IL-2R游離下來成為可溶性IL-2R（SIL-2R），它競爭結合IL-2而干擾了IL-2免疫增強功能。

6.免疫細胞功能異常：荷瘤宿主外周血獲得的樹突狀細胞往往對抗原遞呈有障礙。腫瘤患者T細胞CD3分子的z鏈常常表達下降或缺失，導致T細胞的活化障礙。