Cell子刊：揭開腫瘤細胞的耐藥機制

2018-08-08 來源：腫瘤免疫細胞治療資訊標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯盟美容護膚

摘要：在健康的細胞中，p53可監(jiān)督細胞分裂的過程，必要時停止分裂以修復DNA損傷。如果傷害太大，p53就會誘導細胞發(fā)生程序性細胞死亡。

大約一半的腫瘤都缺失p53基因，它有助于健康細胞防止基因突變。這些腫瘤當中有許多會對化療藥物產生耐藥性。現在，麻省理工學院（MIT）的癌癥生物學家已經發(fā)現了這一現象是如何發(fā)生的。相關研究結果發(fā)表在10月22日的《CancerCell》。

大約一半的腫瘤都缺失p53基因，它有助于健康細胞防止基因突變。這些腫瘤當中有許多會對化療藥物產生耐藥性，化療藥物通過破壞細胞的DNA來殺死它們。

現在，麻省理工學院（MIT）的癌癥生物學家已經發(fā)現了這一現象是如何發(fā)生的：當p53缺失時，一個備份系統會接管，刺激癌細胞繼續(xù)分裂，即使當它們遭受了廣泛的DNA損傷。研究人員還發(fā)現，一個被稱為hnRNPA0的RNA結合蛋白，是該通路的一個關鍵參與因子。延伸閱讀：華人學者Nature子刊報道對抗腫瘤耐藥性的分子。

相關研究結果發(fā)表在十月二十二日的《CancerCell》，本文資深作者、Koch綜合癌癥研究所成員MichaelYaffe教授指出：“我認為，當p53缺席的時候，這個特定的RNA結合蛋白，使腫瘤細胞對殺死它們的化療產生了耐藥性。”

這些研究結果表明，阻斷該備份系統，可以使p53缺陷的腫瘤對化療更敏感。這也有可能使我們通過測量這個系統在患者腫瘤中有多活躍，來預測哪些患者最有可能從化療中獲益。

在健康的細胞中，p53可監(jiān)督細胞分裂的過程，必要時停止分裂以修復DNA損傷。如果傷害太大，p53就會誘導細胞發(fā)生程序性細胞死亡。

在許多癌細胞中，如果p53基因丟失，細胞就經歷了一個重裝自我的過程，在該過程中，一個備份系統——稱為MK2通路，可取代p53的部分功能。MK2通路，可使細胞對DNA損傷進行修復，并繼續(xù)分裂，但如果傷害太大，它不會強迫細胞經受細胞自殺。這使得癌細胞在化療后繼續(xù)不受控制的增長。

Yaffe在2013年首先發(fā)現了這一備份系統，他指出：“只修復p53功能的壞的部分，但不修復p53功能你想要的那部分，這部分功能正在殺死腫瘤細胞。”

在新的研究中，研究人員深入探究了這一途徑，發(fā)現MK2蛋白通過激活hnRNPA0RNA結合蛋白而發(fā)揮控制作用。

RNA結合蛋白是與RNA結合的蛋白質，有助于控制基因表達的許多方面。例如，一些RNA結合蛋白可結合信使RNA（mRNA），它攜帶從DNA復制的遺傳信息。這種結合能使mRNA穩(wěn)定下來，并有助于它停留較長的時間，這樣它所編碼的蛋白質將會更大量地產生。

本文第一作者、Koch研究所的科學家IanCannell表示：“作為一個類別，RNA結合蛋白正越來越被重視，因為它們對于癌癥治療反應是非常重要的。但這些蛋白在分子水平上是如何起作用的，完全是未知的。”

在本文中，Cannell發(fā)現，hnRNPA0在細胞分裂過程中負責兩個不同的檢查點。在健康的細胞中，這些檢查點可以讓細胞停下來修復染色體復制過程中可能出現的基因異常。

其中的一個檢查站，被稱為G2/M，是由一種名為Gadd45的蛋白控制的，它通常是通過p53激活的。在沒有p53的肺癌細胞中，hnRNPA0可穩(wěn)定編碼Gadd45的mRNA。在另一個稱為G1/S的檢查點上，p53正常打開蛋白質p21。當p53缺失時，hnRNPA0可穩(wěn)定編碼p27（p21的一個備份）蛋白的mRNA?？傊?，Gadd45和p27可幫助癌細胞中止細胞周期，并修復DNA，因此它們可以繼續(xù)分裂。

個性化醫(yī)療

研究人員還發(fā)現，測量Gadd45和p27的mRNA水平，可以幫助預測患者對化療的反應。在一個2期肺癌患者的臨床試驗中，他們發(fā)現，治療反應最好的患者中，這兩個蛋白的mRNA水平都很低。那些水平高的人則沒有從化療中獲益。

Yaffe說：“你可以在病人樣本中測量這個通路控制的RNA，并將其用作這一通路存在或不存在的指示器。在這項試驗中，它非常善于預測哪些患者會對化療產生反應，哪些患者沒有反應。”

MK2通路也可以作為新藥的一個很好靶標，使腫瘤對DNA損傷的化療藥物更敏感。Yaffe的實驗室現在正在小鼠中測試可能的藥物，包括基于納米顆粒的海綿，它們會吸收所有的RNA結合蛋白，這樣它就不再能促進細胞存活。

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