許多研究都表明倒班工作會增加患癌癥的風險。近日,來自麻省理工大學(MIT)的生物學家找到了可能解釋這種風險的新機制。該研究發(fā)表于7月28日的CellMetabolism上。
在人類和其他生物中,由光信號掌管的生物鐘系統(tǒng)通過影響細胞活性如代謝、分化來調控人體的生理節(jié)律。在該研究中,MIT小組發(fā)現(xiàn)兩個控制生物節(jié)律的鐘基因Bmal1和Per2還有腫瘤抑制的功能。不論是敲除鐘基因,還是破壞光暗周期,都會失去對腫瘤的抑制作用,并使腫瘤細胞更具侵略性。
“用哪種方法破壞生物鐘并不重要,只要節(jié)律紊亂,就會促使腫瘤發(fā)生,”MIT科赫綜合癌癥研究所的前博士后,本文的第一作者ThalesPapagiannakopoulos說。
由倒時差引起的生物節(jié)律紊亂將加速肺癌發(fā)生
哺乳動物晝夜節(jié)律最主要的起搏器位于下丘腦前部的視交叉上核(SCN),視上核受到光暗周期的影響從而發(fā)出信號調控機體的生理活動。生物節(jié)律的產生及維持是一系列與生物鐘相關的基因表達的結果,這些鐘基因包括:Bmal,Clock,Per,Cry等。其中Bmal-Clock形成的異二聚體與Per和Cry上的E-box元件結合,啟動這些基因的轉錄,逐漸增多的Per和Cry蛋白質將抑制異二聚體的作用。從而形成一個約為24h的振蕩周期。因此,當光暗周期遭到破壞,振蕩環(huán)路也將消失。
Papagiannakopoulos說“細胞需要光作為引子,光就像這個生物鐘的重置鍵一樣,沒有這個引子,你體內所有的細胞都將失去正常節(jié)律。”
Papagiannakopoulos和他的同事著手尋找癌癥和鐘基因之間可能的關聯(lián),他們利用基因工程小鼠建立了非小細胞肺癌模型。然后將小鼠置于兩種不同的光暗周期之中。一組生活在正常的光暗周期即12h白天,12h黑夜。而另一組小鼠模擬“倒時差”的情形:每2到3天,它們就被置于額外的8小時光照環(huán)境中。這個模型類似人類倒班工作或者因坐飛機倒時差而引起的生物鐘紊亂。
與生活在正常光暗周期下的小鼠相比,那些倒時差的小鼠腫瘤長得更快,而且更具有侵略性。
敲除鐘基因Bmal1和Per2加速肺癌發(fā)生
在接下來的一系列實驗中,研究人員將小鼠置于正常的光暗周期下,但是敲除它們的生物鐘基因Bmal1和Per2。和那些倒時差的小鼠一樣,它們的腫瘤也生長更快。
Papagiannakopoulo說,如果破壞機體的鐘基因,那么即使接收到正常光信號,也沒有作用。
節(jié)律突變腫瘤的細胞增殖及c-myc水平增加
Bmal1和Per2可以調控一個促進癌癥的蛋白——c-myc,因此,當它們遭到破壞,c-myc將出現(xiàn)積累,刺激細胞代謝和增殖。c-myc可促進細胞產生更多的代謝物、營養(yǎng)鹽、以及新細胞形成所需的物質,它對細胞增殖能力至關重要。
該研究小組也分析了同一病人的肺癌和正常肺組織樣本,發(fā)現(xiàn)肺癌組織中的Bmal1,Per2等鐘基因的表達明顯較低,并且,在更為嚴重的腫瘤細胞中,這些鐘基因的水平會更低。
該研究為癌癥與生物節(jié)律紊亂提供了一個十分重要的聯(lián)系。Papagiannakopoulos現(xiàn)在正在研究與生物鐘紊亂,比如Bmal1、Per2丟失相關的癌細胞是否有可以被用來作為潛在藥物靶點的地方。此外,他還在計劃研究生物鐘紊亂怎樣影響其他類型的癌癥,比如胰腺癌。
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