手術(shù)是臨床治療甲狀腺癌的首選方式，對(duì)于分化型甲狀腺癌（DTC），手術(shù)輔以術(shù)后TSH抑制或放射性碘治療（RAI）可以使大部分患者達(dá)到長(zhǎng)期生存，5年生存率達(dá)到97.8%；但相當(dāng)一部分患者最終將發(fā)展為RAI難治性DTC（RAIR-DTC），由于缺少有效治療，其5年生存率為66%，存活期僅2.5~3.5年。

對(duì)于甲狀腺髓樣癌（MTC），早期、局限性疾病通過(guò)有效治療后可以獲得93%的5年生存率，但相比之下，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期MTC患者中，僅有28%能達(dá)到5年以上的生存，這一反差同樣反映了晚期MTC治療手段的匱乏。

在2011年以前，多柔比星是晚期甲狀腺癌標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)治療方案，但無(wú)論單藥或與其他化療藥物聯(lián)合，其療效均難令人滿(mǎn)意。近些年，腫瘤治療全面邁入精準(zhǔn)時(shí)代，已有多種分子靶向藥物被批準(zhǔn)用于晚期MTC或RAIR-DTC的一線(xiàn)治療。美國(guó)密歇根大學(xué)MarkS.Cohen教授對(duì)晚期甲狀腺癌的靶向治療進(jìn)行了綜述，文章在線(xiàn)發(fā)表于2017年3月的Drugs雜志。

已批準(zhǔn)用于晚期甲狀腺癌的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）

臨床前試驗(yàn)表明，酪氨酸激酶受體（TKR）及其下游信號(hào)通路是激活MTC、DTC增殖的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，這構(gòu)成了TKIs治療晚期甲狀腺癌的藥理學(xué)基礎(chǔ)。目前為止，已有4種TKIs獲批用于晚期甲狀腺癌，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）并阻斷血管新生是這些藥物抗癌效應(yīng)的最主要機(jī)制。

1.凡德他尼

凡德他尼是一種多靶點(diǎn)抑制劑，其靶點(diǎn)包括VEGFR2~3、RET、EGFR等。2011年，凡德他尼成為首個(gè)獲批用于晚期MTC的TKI，其III期臨床試驗(yàn)（ZETA）結(jié)果顯示，凡德他尼組患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著長(zhǎng)于安慰劑組（30.5vs19.3個(gè)月），客觀緩解率（ORR）亦明顯更高（45%vs13%）。

凡德他尼治療的安全性總體較好，研究期間僅12%的受試者中斷了藥物治療，其最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（AE）為腹瀉、高血壓、QT間期延長(zhǎng)，后者導(dǎo)致美國(guó)FDA在批準(zhǔn)該適應(yīng)證的同時(shí)要求在其說(shuō)明書(shū)中添加黑框警告。

2.卡博替尼

卡博替尼于2012年獲批治療MTC的適應(yīng)證，其治療靶點(diǎn)為VEGFR1~2、RET、MET等。在此之前的III期臨床試驗(yàn)（EXAM）顯示，卡博替尼顯著延長(zhǎng)晚期MTC患者的PFS至11.2個(gè)月，相比之下，對(duì)照組患者PFS僅為4.0個(gè)月；而在ORR方面，卡博替尼組為28%，安慰劑組則為0%。

腹瀉、手足皮膚反應(yīng)（HFSR）、疲乏以及高血壓是卡博替尼治療最常見(jiàn)的嚴(yán)重AE，但少部分患者出現(xiàn)了胃腸道穿孔和腸瘺，在適應(yīng)證獲批的同時(shí)也被打上了黑框警告。另外，79%的受試者在研究期間調(diào)整劑量或中斷治療，16%的患者因AE退出了研究。

3.索拉非尼

2013年，索拉非尼成為首個(gè)獲批用于RAIR-DTC治療的TKI，其作用靶點(diǎn)豐富，包括VEGFR1~3，以及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、RET、RAF等。其注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)（DECISION）納入了多達(dá)417例RAIR-DTC患者，最終結(jié)果顯示，索拉非尼治療的中位PFS為10.8個(gè)月，較安慰劑組延長(zhǎng)了5個(gè)月，降低了41%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

研究期間，共有64%的患者因AE調(diào)整了索拉非尼劑量，18.8%的患者因AE而退出研究；降低劑量最常見(jiàn)的原因是HFSR和腹瀉，其他常見(jiàn)AE還包括高血壓、體重減輕、疲乏等。近期的一項(xiàng)分析顯示，索拉非尼相比于安慰劑僅輕微影響患者的生活質(zhì)量（QoL）。

4.樂(lè)伐替尼

樂(lè)伐替尼于2015年獲批用于RAIR-DTC，也是繼索拉非尼后第2個(gè)獲批該適應(yīng)證的TKI。其作用靶點(diǎn)包括VEGFR1~3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、PDGFR、RET及KIT。在其III期臨床試驗(yàn)（SELECT）中，樂(lè)伐替尼組的中位PFS達(dá)到18.3個(gè)月，而安慰劑組僅為3.6個(gè)月；既往使用過(guò)其他TKI的患者經(jīng)樂(lè)伐替尼治療后仍可獲得15.2個(gè)月的PFS。

不過(guò)值得注意的是，75.9%接受樂(lè)伐替尼的患者報(bào)告了與治療相關(guān)的嚴(yán)重AE，其中10.1%為致死性的。常見(jiàn)的嚴(yán)重AE包括高血壓、蛋白尿、血栓栓塞事件（包括致死性肺栓塞）以及出血性卒中；其他AE還包括QT間期延長(zhǎng)、腎衰竭、消化道瘺、肝衰竭等。盡管總生存期（OS）得到延長(zhǎng)，樂(lè)伐替尼組的治療相關(guān)死亡率卻較安慰劑組增加2~3%。

將TKIs應(yīng)用于晚期甲狀腺癌的治療流程

上述提及的4種TKIs都有其限定的適應(yīng)證，從幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，患者必須為轉(zhuǎn)移、具有侵襲性特征的晚期甲狀腺癌，且不適用于其他治療。比如對(duì)于晚期DTC，啟用TKI治療的首要條件是對(duì)RAI抵抗，即滿(mǎn)足如下任意一條：1）至少1處病灶不攝碘；2）至少1處病灶在RAI后進(jìn)展；3）131I的累積劑量＞600mCi。

晚期或轉(zhuǎn)移/進(jìn)展性甲狀腺癌的治療決策是復(fù)雜的過(guò)程，通過(guò)腫瘤負(fù)荷大小以及腫瘤的行為特征可以對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)，從而輔助治療決策。例如局部復(fù)發(fā)患者在條件允許下仍應(yīng)首選手術(shù)切除；同樣的，寡轉(zhuǎn)移的患者也可選擇轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，但一方面需要患者有較好的體能狀態(tài)，另一方面是務(wù)必明確該病灶并非高侵襲性特征。

對(duì)于穩(wěn)定、無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者，可以繼續(xù)TSH抑制治療，并積極隨訪(fǎng)。對(duì)于伴有病灶部位疼痛或壓迫性癥狀的轉(zhuǎn)移/進(jìn)展性DTC，若患者仍對(duì)RAI治療敏感（RAIA），可繼續(xù)使用RAI，而對(duì)RAI抵抗的患者可以一線(xiàn)選擇TKIs，包括索拉非尼和樂(lè)伐替尼。

值得注意的是，無(wú)論使用哪一種TKI進(jìn)行系統(tǒng)治療，對(duì)疾病進(jìn)展的判定應(yīng)基于病灶的解剖性進(jìn)展證據(jù)，而不是單純依據(jù)腫瘤標(biāo)志物的變化，如MTC患者的降鈣素、癌胚抗原（CEA）升高，或DTC患者的甲狀腺球蛋白（Tg）水平升高。

另外，在選擇TKI治療時(shí)還應(yīng)考慮其AE與患者的共患病情況，治療期間進(jìn)行隨訪(fǎng)并對(duì)AE進(jìn)行良好的管理，平衡治療獲益與AE帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

接受TKIs治療的患者可能會(huì)表現(xiàn)出療效反應(yīng)的異質(zhì)性：若患者總體反應(yīng)良好，而僅有單個(gè)病灶的進(jìn)展，可以選擇輔以手術(shù)或消融等局部治療措施；但一線(xiàn)TKI治療后病情呈廣泛進(jìn)展，應(yīng)更換為二線(xiàn)TKI治療，雖然這些藥物作用機(jī)制相似，但有研究報(bào)道表明二線(xiàn)TKI仍可使患者獲益，且沒(méi)有明確的交叉耐藥。

其他進(jìn)行過(guò)甲狀腺癌治療研究的TKIs

上述提及的4種TKIs除了已批準(zhǔn)的適應(yīng)證以外，也在其他組織學(xué)亞型的甲狀腺癌中開(kāi)展了臨床研究：

凡德他尼治療RAIR-DTC的II期臨床試驗(yàn)顯示，患者的中位PFS相比于安慰劑治療得到延長(zhǎng)（11.1個(gè)月vs5.9個(gè)月），但ORR并未顯著提高，故凡德他尼治療RAIR-DTC的有效性受到了一些專(zhuān)家的質(zhì)疑。目前，擴(kuò)大樣本的III期臨床試驗(yàn)（VERIFY）正在進(jìn)行中，不久后將會(huì)公布其研究數(shù)據(jù)。

卡博替尼同樣在RAIR-DTC患者中開(kāi)展了研究，一項(xiàng)納入15例患者的I期研究顯示，卡博替尼使53%的患者獲得了部分緩解（PR）；而該研究中有73%的病例既往接受過(guò)其他TKI的治療，提示卡博替尼作為二線(xiàn)治療的前景，目前有2項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)正對(duì)此進(jìn)行探索。

索拉非尼也曾在MTC中進(jìn)行治療研究，但入組病例較少。一項(xiàng)II期研究提示所有MTC患者接受索拉非尼治療后均觀察到了腫瘤縮?。涣硪豁?xiàng)針對(duì)多種組織學(xué)分型甲狀腺癌的II期研究中，MTC亞組的1年ORR為25%；第三項(xiàng)II期研究正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)即將發(fā)布最終結(jié)果。

樂(lè)伐替尼在一項(xiàng)納入59例MTC患者的II期臨床試驗(yàn)中顯示，ORR達(dá)到36%而中位PFS為9個(gè)月。這些病例中有44%既往使用過(guò)其他靶向藥物，但無(wú)論是否接受既往TKI治療，樂(lè)伐替尼似乎都能取得一致的ORR。

除此以外，還有很多多靶點(diǎn)TKIs在甲狀腺癌中進(jìn)行了治療研究，其中最值得關(guān)注的是阿昔替尼、培唑帕尼和舒尼替尼。

阿昔替尼在RAIR-DTC和MTC中均開(kāi)展了治療研究，但MTC納入的病例數(shù)較少，2項(xiàng)主要的II期研究分別入組了11例和6例MTC患者。結(jié)果顯示，2項(xiàng)研究中阿昔替尼組的ORR分別達(dá)到30%和35%，而中位反應(yīng)時(shí)間（DOR）則分別達(dá)到21個(gè)月和17個(gè)月。

一項(xiàng)納入37例患者的II期研究提示，培唑帕尼治療RAIR-DTC達(dá)到了47%的ORR，以及11.7個(gè)月的中位PFS，且所有患者均獲得PR；而在MTC患者中，另一項(xiàng)II期研究提示，培唑帕尼治療的PR率為14%，而中位PFS為9.4個(gè)月。

舒尼替尼的一項(xiàng)II期研究入組了27例DTC患者和7例MTC患者，總體的ORR為31%，其中DTC患者的ORR為28%，MTC患者的ORR為50%；另一項(xiàng)近期的II期研究結(jié)果與之相近：舒尼替尼治療RAIR-DTC的ORR為26%，而中位PFS為8.0個(gè)月。

甲狀腺癌其他治療靶點(diǎn)及研究進(jìn)展

最近一些新型藥物針對(duì)甲狀腺癌相關(guān)重要通路進(jìn)行研究和開(kāi)發(fā)，如RET、ALK、RAS、MEK、BRAF等。目前已知BRAFV600E突變與甲狀腺乳頭狀癌（PTC）發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而靶向該突變的小分子抑制劑vemurafenib和dabrafenib正開(kāi)展甲狀腺癌治療的早期臨床試驗(yàn)。

一項(xiàng)納入51例RAIR-DTC患者的II期臨床試驗(yàn)顯示，vemurafenib治療既往未接受過(guò)靶向藥物的RAIR-DTC患者可取得38.5%的ORR，不過(guò)治療相關(guān)AE需要注意，2例患者在研究期間死亡；另外，這一新藥還在局部進(jìn)展性PTC患者中開(kāi)展了新輔助治療探索，相關(guān)研究結(jié)果值得關(guān)注。

對(duì)于另一個(gè)BRAF抑制劑dabrafenib，一項(xiàng)I期研究入組了14例BRAFV600E突變的甲狀腺癌患者，ORR為29%，并且治療安全性令人滿(mǎn)意；值得注意的是另一項(xiàng)研究，10例伴有BRAFV600E突變的PTC患者在治療后有6例對(duì)RAI重新獲得敏感，通過(guò)這一序貫治療獲得了20%的ORR。

除此以外，MEK1/2抑制劑selumetinib也在RAIR-DTC的治療中展現(xiàn)了潛力，盡管前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)RAI抵抗的PTC療效不佳，但后期一項(xiàng)納入24例患者的研究發(fā)現(xiàn)，selumetinib可使60%的患者重新恢復(fù)對(duì)RAI的敏感性，其中67%的患者再次接受了RAI并獲得高達(dá)62%的PR率。目前，selumetinib聯(lián)合RAI對(duì)比RAI單用治療轉(zhuǎn)移性DTC的III期臨床試驗(yàn)（ASTRA）即將公布研究結(jié)果。

mTOR抑制劑用于晚期甲狀腺癌的治療也有相關(guān)研究，包括依維莫司和替西羅莫司。但依維莫司單藥治療局部進(jìn)展、轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌被證實(shí)療效有限，猜測(cè)可能與單藥治療產(chǎn)生較多的適應(yīng)性耐藥或腫瘤逃逸現(xiàn)象有關(guān)。因此，研究者正對(duì)mTOR抑制劑與其他靶向藥物聯(lián)合治療的價(jià)值進(jìn)行研究探索。

前景和展望

對(duì)甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展分子機(jī)制的深入探索使晚期甲狀腺癌的系統(tǒng)治療在近10年中逐漸邁入精準(zhǔn)時(shí)代。目前，已有4個(gè)TKIs獲得了RAIR-DTC和MTC的治療適應(yīng)證，更多II期或III期臨床研究正進(jìn)一步探索其他靶向藥物用于晚期甲狀腺癌治療的有效性和安全性。

除此之外，針對(duì)其他靶點(diǎn)或機(jī)制進(jìn)行治療的策略正在進(jìn)行前期研究和開(kāi)發(fā)，包括組蛋白去乙?；っ敢种苿?、蛋白酶體抑制劑、免疫治療以及多種藥物的聯(lián)合治療，可能為晚期甲狀腺癌的一線(xiàn)或二線(xiàn)治療提供新的選擇。