轉移性胃腸道癌：

血清學標志物可預測免疫治療超進展和療效

免疫檢查點阻斷（ICB）治療可誘發(fā)超進展疾病（HPD），然而，預測HPD及ICB療效的生物標志物有限。因此，亟需探索可靠的新型生物標志物以更好地指導ICB治療。

由北京大學腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭的一項隊列研究顯示，對于接受ICB的轉移性胃腸道癌患者，基線血清單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、白血病抑制因子（LIF）和分化簇152（CD152）水平與HPD相關。轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）和結直腸癌（CRC）患者的血清白介素1受體拮抗劑（IL-1RA）水平和胃癌患者的腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）水平的早期變化與ICB治療反應相關[1]。

研究提示，這些血清學生物標志物或可幫助臨床醫(yī)生在ICB治療之前識別那些有HPD的患者，并在早期階段預測ICB治療反應，從而為早期干預提供機會。

研究結果發(fā)表于《JAMANetworkOpen》。

研究者評論

沈琳教授告訴《醫(yī)學界腫瘤頻道》，一般來講，5%~10%的實體瘤患者接受ICB治療后會出現(xiàn)HPD。該研究探索性發(fā)現(xiàn)，這些血清蛋白的基線水平（MCP-1、LIF和CD152）和早期變化（IL-1RA、BDNF）可能有助于預測HPD，以及篩選可能從ICB治療獲益的患者，但仍需開展進一步的前瞻性研究來證實這些發(fā)現(xiàn)。

研究細節(jié)

該研究納入56例接受ICB治療的轉移性胃腸道癌患者。在基線（治療前）和初始治療后2~3周收集血清樣本，通過多重磁珠免疫測定法（MultiplexedBeadImmunoassays）檢測了59種因子，包括細胞因子/趨化因子、生長因子和血清可溶性檢查點相關蛋白，并評估其與ICB治療反應之間的關聯(lián)。

結果顯示，發(fā)生HPD患者[5例（8.9％）]與無HPD的患者[51例（91.1％）]相比，基線血清MCP-1水平明顯更低（53.4pg/mLvs106.4g/mL；P=0.02，圖1B）。另外，分析基線血清MCP-1水平較低患者（16例）的血清LIF、PD-L2、IL-21和CD152水平發(fā)現(xiàn)，與無HPD患者相比，HPD患者的LIF水平較低（≤13.28pg/mL，圖1C）、CD152水平較高（≥31.81pg/mL，圖1D）。這意味著，這些血清生物標志物的基線水平有助于治療前識別HPD患者。

圖1基線血清蛋白水平對區(qū)分超進展疾病（HPD）的貢獻

對無HPD患者的血清蛋白水平的早期變化差異進行分析發(fā)現(xiàn)，IL-1RA和BDNF水平的早期變化是區(qū)分ICB治療應答者和無應答者的兩個最重要因素。

在所有無HPD患者中，應答者的早期血清IL-1RA水平較無應答者顯著下降（?18.79％vs41.47％；P=0.002，圖2B）。在ESCC和CRC患者中，應答者的早期IL-1RA水平較無應答者顯著降低（SCC：-55.02％vs43.44％，P<0.001，圖2C；CRC：-35.82％vs59.14％，P=0.04）。

然而，在所有無HPD患者中，應答者的BDNF水平較無應答者顯著升高（33.08％vs-2.22％；P=0.02，圖2D）。在胃癌患者中，應答者的BDNF水平高于無應答者（44.77％vs-26.2％，P=0.003，圖2E）。

圖2血清白介素1受體拮抗劑（IL-1RA）和腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）水平的早期變化與免疫檢查阻斷治療反應的相關性

ESCC和CRC患者的血清IL-1RA的早期降低與無進展生存（PFS）更長相關（ESCC：未達到vs2.1個月，HR0.19，P=0.04，圖3B；CRC：未達到vs2.1個月；HR0.06，P<0.001，圖3D）。胃癌患者的BDNF水平早期升高與PFS更長有關（未達到vs4.2個月；HR0.15，P=0.03，圖3F）。

圖3胃腸道癌患者的白介素1受體拮抗劑（IL-1RA）和腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）水平的早期變化和無進展生存（PFS）

此外，與高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）/DNA錯配修復缺陷（dMMR）狀態(tài)或程序性細胞死亡配體1（PD-L1）表達相比，轉移性ESCC或CRC患者的血清IL-1RA水平早期降低和轉移性胃癌患者的血清BDNF水平早期升高能更有效地識別對ICB治療有應答的患者（圖3A、C、E）。

AVETUX試驗聯(lián)合方案的疾病控制率達92%，但研究終點未達到

Ⅱ期AVETUX試驗（AIO-KRK-0216）結果顯示，一線多藥聯(lián)合（化療FOLFOX、EGFR抑制劑西妥昔單抗、PD-L1抑制劑Avelumab）治療轉移性結直腸癌（mCRC），臨床活性令人大開眼界，疾病控制率（DCR）達92.3％，但未能達到PFS主要終點。

研究結果近日在2019年第34屆美國癌癥免疫治療學會（SITC）年會上公布（圖4）。

圖411月6-10日，SITC2019會議在美國馬里蘭州NationalHarbor舉行

主要研究者、德國Hamburg-Eppendorf大學JosephTintelnot指出，中位隨訪16.2個月后，仍有超過80%的患者生存。該聯(lián)合方案治療的耐受性良好，沒有意外或增加的毒性。目前正在進行的研究旨在明確治療反應與PFS終點之間的脫節(jié)情況。

研究細節(jié)

研究已證明，抗PD-1/L1單藥對于具有MSI-H的腫瘤患者有治療活性。然而，對于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的腫瘤（在mCRC中占大多數），免疫療法的作用尚待確定。

鑒于基于奧沙利鉑的化療聯(lián)合西妥昔單抗可誘導免疫原性細胞死亡。研究人員假設，在一線FOLFOX-西妥昔單抗治療中添加PD-1/L1抑制劑，可改善mCRC的預后。為此，他們設計并開展了單臂Ⅱ期AVETUX試驗。

該試驗納入先前未經治療的RAS/BRAF野生型mCRC患者，給予FOLFOX、西妥昔單抗和Avelumab的聯(lián)合方案治療，直至行二次切除、疾病進展或出現(xiàn)毒性。

主要終點為12個月的PFS；研究者預設，化療聯(lián)合西妥昔單抗治療的12個月PFS率可達到40％，添加Avelumab則可提高至57%。次要終點包括總緩解率（ORR）、耐受性以及轉化研究評估的PD-L1表達和循環(huán)腫瘤DNA水平。

結果顯示，共納入43例患者，中位年齡為62歲，男性占2/3。92％患者的原發(fā)腫瘤位于左側。3/4患者有肝轉移，1/3患者有肺轉移，1/2患者有淋巴結受累。除3例患者外，其余患者均具有MSS腫瘤。

安全性分析（納入38例患者）顯示，最常報告的3/4級不良事件包括：感染（32％）；腹痛和下消化道癥狀（24％）；皮膚反應（21％）；貧血和其他血液疾?。?8％）；輸液相關事件（16％）；認知、神經和精神障礙（16％）；感覺性周圍神經?。?6％）;惡心/嘔吐（13％）；肌酐和/或肝酶升高（13％）；血腫/血栓栓塞（13％）。

療效分析顯示，中位PFS為11.1個月，12個月PFS率為40%，遠低于預設終點（57%）。在37例可評估患者中，4例（11％）獲得完全緩解，26例獲得部分緩解（70％），4例患者在治療期間疾病穩(wěn)定，DCR率為92％。中位隨訪16.2個月后，總生存（OS）率達到了84％的穩(wěn)定水平。

轉化研究表明，PFS與T細胞多樣性、腫瘤浸潤淋巴細胞或PD-L1表達的總陽性評分之間無明顯關聯(lián)。

來自下一代測序的數據顯示，26例患者通過液體活檢可檢測到突變，但表達從治療開始立即下降。

EGFR耐藥性監(jiān)測表明，1例患者出現(xiàn)了耐藥性KRAS克隆，但在基線或隨訪中均未發(fā)現(xiàn)可檢測到的EGFR突變。2例患者在基線時檢測到RAS突變，其經治療“立即并持續(xù)抑制”。