2019年國際乳腺癌重量級學(xué)術(shù)活動的“收官之作”——第42屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)于12月10日-14日在美國盛大舉行。在本次會議中,來自Dana-Farber癌癥研究所的NancyU.Lin教授對HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移系統(tǒng)治療的現(xiàn)狀及進展做了精彩匯報!
乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率居高不下
在臨床診療中,乳腺癌腦轉(zhuǎn)移很常見,約有50%的HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)、25%-50%轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)、10%-15%雌激素受體(ER)陽性MBC會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。盡管乳腺癌的輔助治療有了很大的進步,但中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率仍居高不下。對于HER2+的乳腺癌患者來說,隨著抗HER2靶向藥的不斷問世,這部分患者的治療效果明顯改善,生存期得以延長,但腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也隨之升高。
乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率升高趨勢
因此,在HER2+乳腺癌患者的診療過程中,我們不能忽視CNS的發(fā)生。預(yù)防及控制CNS的發(fā)生主要可以從兩個方面入手,在輔助治療中加入預(yù)防治療藥物和在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌中進行預(yù)防及針對性治療。
HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療現(xiàn)狀
對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者,全腦放療(WBRT)及立體定向放射外科治療(SRS)是常用有效的治療手段,但后續(xù)缺乏有效的維持藥物。
目前針對HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療靶向藥物主要有拉帕替尼、來那替尼(Neratinib)、Tucatinib、曲妥珠單抗及T-DM1。拉帕替尼作為單一治療藥物作用不佳,CNS客觀緩解率(ORR)只有6%。拉帕替尼+卡培他濱聯(lián)合治療已有多個臨床試驗證實其有效性,在預(yù)先接受過放療的病人中,CNS的ORR約為20%-38%;其中2013年發(fā)表于《柳葉刀腫瘤》的一項研究顯示在未接受放療的HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移病人中,拉帕替尼+卡培他濱治療的CNSORR可達66%。
拉帕替尼+卡培他濱聯(lián)合治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效匯總
TBCRC022臨床試驗
一項TBCRC022研究探討了來那替尼聯(lián)合化療治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的有效性和安全性。該II期非隨機、非盲、三組平行研究入組患者49例,其中37例之前未接受過拉帕替尼治療(3A組),12例接受過拉帕替尼治療(3B組)。
結(jié)果顯示,3A組、3B組的CNSORR分別為49%、33%,中位無進展生存(PFS)分別為5.5個月和3.1個月,中位總生存(OS)分別為13.3個月和15.1個月。該研究結(jié)果表明,來那替尼+卡培他濱對于難治性HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者有效。
TBCRC022研究結(jié)果
HER2CLIMB臨床試驗
Tucatinib是近年來HER2治療領(lǐng)域令人關(guān)注的一個藥物。Tucatinib是高選擇性口服小分子激酶抑制劑,耐受性良好。一項關(guān)于“Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗”治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的I期試驗結(jié)果顯示出較好的抗腫瘤活性,患者的CNSORR為42%,而且毒性反應(yīng)也較低。
HER2CLIMB研究是一項隨機、雙盲臨床試驗,旨在評估Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗治療HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性。入組患者按2:1隨機分到Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗聯(lián)合用藥組與卡培他濱+曲妥珠單抗+安慰劑(Pbo)方案組。所有入組患者先前接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療,約47%的患者存在腦轉(zhuǎn)移。
研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗組和卡培他濱+曲妥珠單抗+安慰劑組患者的1年P(guān)FS率分別為33%和12%,兩組的中位PFS分別為7.8個月和5.6個月,Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗方案表現(xiàn)出更優(yōu)的療效(HR=0.54,95%CI0.42-0.71,p<0.00001)。
HER2CLIMB研究結(jié)果
重要的是,在亞組分析中,對于腦轉(zhuǎn)移患者,接受Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗聯(lián)合用藥也明顯降低了患者的疾病進展或死亡風(fēng)險。Tucatinib已被FDA授予治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的孤兒藥資格。
正在開展的治療相關(guān)研究
其他研究包括正在進行的PATRICIAII期臨床試驗,該試驗將CDK4/6抑制劑哌柏西利與高劑量曲妥珠單抗聯(lián)合用于HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療。
另外,先前的基礎(chǔ)研究顯示T-DM1更夠延長CNS移植瘤小鼠的生存;一項I期臨床試驗顯示Tucatinib+T-DM1可改善乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存,CNSORR為36%;最近發(fā)起的HER2CLIMB-02臨床試驗也旨在驗證T-DM1±Tucatinib在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的治療有效性。
而另一項TBCRC022(cohort4)也在探索來那替尼+T-DM1治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的有效性及安全性。
乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防治療
我們都知道,阿來替尼可預(yù)防ALK+非小細胞肺癌(NSCLC)患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生,目前預(yù)防乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)臨床研究也在開展,一部分試驗也取得了一定的預(yù)防效果。
乳腺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)防治療相關(guān)的研究匯總
總結(jié)及展望
1.抗HER2相關(guān)的靶向藥物如拉帕替尼、來那替尼、Tucatinib、曲妥珠單抗單藥或與化療組合的治療方案在治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移取得一定的成功,但療效還有進一步提升的空間。
2.目前,CNS預(yù)防治療相關(guān)臨床試驗得到的數(shù)據(jù)缺乏強有力的證據(jù)支持,能夠有效穿透血腦屏障的藥物是提高腦轉(zhuǎn)移治療效果的關(guān)鍵。
3.在未來藥物研發(fā)方面,優(yōu)化增強HER2抗體透過血腦屏障的能力對控制CNS十分重要,有效的利用臨床前模型來更好的指導(dǎo)藥物治療。
4.在臨床試驗設(shè)計方面,希望能納入更多的新發(fā)或進展的腦轉(zhuǎn)移患者,嚴(yán)格評估這部分患者的生存預(yù)后,新的靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用可能會給CNS患者帶來更多獲益。
1.治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療,預(yù)防復(fù)發(fā)。
健客價: ¥69對絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 對已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽性孕激素受體陽性或受體狀態(tài)不明的晚期乳腺癌患者,這些患者應(yīng)為自然絕經(jīng)或人工誘導(dǎo)絕經(jīng)。
健客價: ¥82枸櫞酸他莫昔芬片:1.治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌。 2.用作乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療,預(yù)防復(fù)發(fā)。
健客價: ¥498來曲唑片(芙瑞):對絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 對已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療,此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽性孕激素受體陽性或受體狀態(tài)不明的晚期乳腺癌患者,這些患者應(yīng)為自然絕經(jīng)或人工誘導(dǎo)絕經(jīng)。 益生菌駝乳粉:尚不明確。
健客價: ¥530絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。
健客價: ¥43.8適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。對雌激素受體陰性的病人,若其對他莫昔芬呈現(xiàn)陽性的臨床反應(yīng),可考慮使用本品。 適用于絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。
健客價: ¥140絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。
健客價: ¥58適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。適用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療等。
健客價: ¥488用于治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染(如帶狀皰疹,流行性乙型腦炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);對惡性腫瘤可作為輔助治療劑(主要用于肺癌,鼻咽癌,乳腺癌,骨肉瘤等);免疫缺陷病等。
健客價: ¥10適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。
健客價: ¥951、各型急性白血病,特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病。2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價: ¥130絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。
健客價: ¥2651. 適用于經(jīng)他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。 2. 絕經(jīng)后婦女雌激素陽性的早期乳腺癌的輔助治療。 3. 對雌激素受體陰性的病人,若對他莫昔芬呈現(xiàn)陽性的臨床反應(yīng),可考慮使用本品。
健客價: ¥105扶正固本,活血消癥。適用于正氣虛弱,瘀血阻滯,原發(fā)性肝癌不宜手術(shù)和化療者輔助治療用藥,有改善肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。在標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品抗癌治療的基礎(chǔ)上,可用于肺癌、胃腸癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少氣懶言、脘腹疼痛或脹悶、納谷少馨、大便干結(jié)或溏泄、或氣促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸脅不適等癥,改善患者生活質(zhì)量。
健客價: ¥113本品適用于敏感細菌所引起的下列輕、中度感染: 呼吸系統(tǒng)感染:急性支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、咽喉炎、扁桃體炎(扁桃體周圍膿腫)。 泌尿系統(tǒng)感染:腎盂腎炎、復(fù)雜性尿路感染等; 生殖系統(tǒng)感染:急性前列腺炎、急性附睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎(疑有厭氧菌感染時可合用甲硝唑); 皮膚軟組織感染:傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管(結(jié))
健客價: ¥3本品適用于敏感細菌所引起的下列輕、中度感染: 1.呼吸系統(tǒng)感染:急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎; 2.泌尿系統(tǒng)感染:急性腎盂腎炎、復(fù)雜性尿路感染等; 3.生殖系統(tǒng)感染:前列腺炎、附睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎(疑有厭氧菌感染時可合用甲硝唑); 4.皮膚軟組織感染:傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管(結(jié))炎、皮下膿腫、肛周膿腫等; 5.腸道感染:細菌性痢疾、感染性腸
健客價: ¥41.5主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌,對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質(zhì)。
健客價: ¥72主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌,對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質(zhì)。
健客價: ¥111主要治療消化道腫瘤,對胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌有一定療效。也可用于治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。還可用于膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。
健客價: ¥42用于結(jié)腸癌輔助化療、結(jié)直腸癌、乳腺癌聯(lián)合化療、乳腺癌單藥化療、胃癌。(詳見內(nèi)包裝說明書)
健客價: ¥220結(jié)腸癌輔助化療:卡培他濱適用于 Dukes’C 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期(DFS)不亞于5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV) ??ㄅ嗨麨I單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長總生存期(OS),但已有試驗數(shù)據(jù)表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較 5-FU/LV 改善無病生存期。醫(yī)師在開具處方使用卡培他濱單藥對 Dukes
健客價: ¥1051.各型急性白血病,特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病; 2.頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病; 3.乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價: ¥96本品適用于敏感細菌引起的下列輕重感染: 1、呼吸系統(tǒng)感染:急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合; 2、并感染、肺炎、扁桃體炎(扁桃體周圍膿腫); 3、泌尿系統(tǒng)感染:腎盂腎炎、復(fù)雜性尿路感染等; 4、生殖系統(tǒng)感染:急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎(疑有厭氧菌感染時可合用甲硝唑); 5、皮膚軟組織感染:傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管(
健客價: ¥101.內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。好谌樗匾蕾囆栽陆?jīng)周期紊亂和不育癥(伴隨高或正常泌乳素血癥)、閉經(jīng)(伴有或不伴泌乳)、月經(jīng)過少、黃體功能不足和藥物誘導(dǎo)的高泌乳激素癥(抗精神病藥物和高血壓治療藥物)。 2.非催乳素依賴性不育癥:多囊性卵巢綜合癥與抗雌激素聯(lián)合運用(如:氯底酚胺)治療無排卵癥。 3.高泌乳素瘤:垂體小腺瘤的保守治療,在手術(shù)前抑制腺瘤生長或減少腺瘤的體積,使切除容易進行;術(shù)后可用于降低仍然較高的泌乳素
健客價: ¥89.5