近日,歐洲糖尿病研究學會(EASD)的官方期刊《糖尿病學》(Diabetologia)刊登了4項回顧性隊列研究,初步探討了胰島素應用與腫瘤風險之間的關系。其中3項研究的結果提示甘精胰島素的應用可能與糖尿病患者的腫瘤風險增加相關,從而引發(fā)了醫(yī)學界和公眾對于甘精胰島素安全性的關注。
鑒于甘精胰島素在全球(包括中國)范圍內廣泛用于1型和2型糖尿病治療,有必要對這4項隊列研究進行更深入的解讀,并結合其他研究數(shù)據(jù),對甘精胰島素臨床使用的安全性做出客觀評價。
胰島素使用與腫瘤發(fā)生風險的研究初衷
2型糖尿病與胰腺癌、直腸癌、
乳腺癌等多種腫瘤的發(fā)生風險增高相關,但原因尚不清楚。一種病因假設是,增加2型糖尿病發(fā)病風險的生活方式(如高脂、高
熱量飲食)改變也同時增加腫瘤發(fā)生風險。肥胖和超重是發(fā)生胰腺癌、直腸癌、乳腺癌等腫瘤的重要危險因素,但其與上述腫瘤發(fā)生風險的相關性尚不清楚。基于流行病學和體外細胞學研究,人們曾假設,與肥胖和超重相關的胰島素抵抗所導致的高胰島素血癥可促進腫瘤生長。但因腫瘤發(fā)生機制非常復雜,體外細胞學試驗結果不能代表腫瘤在體內具有相似的發(fā)生機制。
探討胰島素使用是否與腫瘤發(fā)生風險相關具有重大臨床意義。1型糖尿病患者內源性胰島素絕對缺乏,控制高血糖所需要的胰島素與生理劑量相當。而2型糖尿病患者內源性胰島素絕對量往往并無明顯減少,但因胰島素抵抗而存在胰島素相對不足。許多接受胰島素治療的2型糖尿病患者體內胰島素經常處于較高水平。因此,如果體外試驗顯示胰島素可促進腫瘤生長,在2型糖尿病患者中使用胰島素能否增加腫瘤發(fā)生風險就成為一個重大的臨床科學問題。
一些新型胰島素類似物因氨基酸結構改變而與人胰島素不同,導致其與胰島素樣生長因子-1(IGF-1)受體結合力異于人胰島素。體外研究曾發(fā)現(xiàn),某些胰島素類似物可增加細胞表面大量表達IGF-1受體的腫瘤細胞的有絲分裂活
胰島素使用與腫瘤發(fā)生風險的研究方法
對于胰島素及其類似物的長期應用是否增加腫瘤發(fā)生風險的問題,雖然可通過體外研究或動物實驗進行探索,但最終答案還須在臨床研究中證實。理想的臨床研究應設計為前瞻性隨機對照研究(RCT),將糖尿病患者隨機分為胰島素與非胰島素血糖控制組來觀察組間腫瘤發(fā)生風險的差別。因腫瘤發(fā)生率低,需要在大樣本中長期觀察才有足夠的檢驗效力。非胰島素治療組因血糖控制的需要也可能轉為胰島素治療,也會帶來結果的不確定性。
在沒有RCT證據(jù)的情況下,設計和執(zhí)行均較好的前瞻性隊列研究可也為胰島素應用與腫瘤發(fā)生風險的關系提供一定證據(jù)。因前瞻性隊列研究可系統(tǒng)收集腫瘤發(fā)生相關的危險因素(如腫瘤的家族史、個人史、生活方式、體重、生育和哺乳史等)和腫瘤相關生物標志物數(shù)據(jù),在分析時可以在一定程度上彌補非隨機分組帶來的研究偏差。
回顧性隊列研究也是可選的研究設計,但因建立隊列最初的目的往往與觀察胰島素治療的臨床結局無關,對胰島素的暴露劑量很可能缺少系統(tǒng)和準確的記錄,在分析中會對探討胰島素應用與腫瘤發(fā)生風險間的因果關系產生嚴重干擾。因此,美國糖尿病學會(ADA)的證據(jù)分級系統(tǒng)將良好的RCT研究結果所產生的證據(jù)列為A級,良好的前瞻性隊列研究結果所產生的證據(jù)屬于B級,而良好的回顧性隊列研究結果僅為C級證據(jù)。
甘精胰島素與腫瘤發(fā)生風險的相關研究
《糖尿病學》雜志近期發(fā)表的4項研究均屬于回顧性隊列研究,其數(shù)據(jù)均來自醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫和其他臨床登記數(shù)據(jù)庫的歷史記錄。
德國研究發(fā)現(xiàn),甘精胰島素組患者的腫瘤發(fā)生風險較人胰島素組低,但按治療劑量進行校正后發(fā)現(xiàn),與人胰島素組相比,甘精胰島素組隨劑量的增加腫瘤風險有顯著增加的趨勢。作者指出,該研究沒有進行隨機分組,許多潛在因素如胰島素抵抗、體質指數(shù)、糖尿病病程等數(shù)據(jù)缺失,因此研究有一定局限性。作者提出可以通過前瞻性研究來進一步明確甘精胰島素應用與腫瘤發(fā)生風險間的因果關系。
瑞典研究顯示,與單用其他胰島素相比,甘精胰島素聯(lián)合其他胰島素不增加任何腫瘤風險,單用甘精胰島素僅與乳腺癌風險增加相關,與其他腫瘤發(fā)生風險無關。在女性患者中,單用甘精胰島素或聯(lián)用其他胰島素者,死亡風險較單用其他胰島素者顯著降低。研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率隨甘精胰島素劑量的增加而顯著增加。作者認為這些結果有很大的偶然性,不能確立甘精胰島素與腫瘤發(fā)生間的因果關系。
蘇格蘭研究發(fā)現(xiàn),只有固定隊列中單用甘精胰島素者腫瘤風險增加,但聯(lián)合其他胰島素時風險不增加,而在胰島素隊列中與單用其他胰島素相比,無論單用甘精胰島素還是聯(lián)用其他胰島素,特定部位腫瘤(包括乳腺癌)或總體腫瘤發(fā)生率均無顯著差異。作者認為此結果很可能由分組偏差導致,而不是甘精胰島素的效應。
英國研究發(fā)現(xiàn)胰島素類似物和腫瘤發(fā)生風險無任何相關性,甘精胰島素較其他胰島素不增加腫瘤發(fā)生風險。
上述研究間和各研究內部有許多矛盾之處。首先,與德國研究不同,英國研究發(fā)現(xiàn)甘精胰島素與任何腫瘤風險不相關,瑞典研究未發(fā)現(xiàn)甘精胰島素日劑量的增加與腫瘤發(fā)生率相關。其次,在同一研究中,單用甘精胰島素或聯(lián)用其他胰島素時對腫瘤發(fā)生風險的影響不一致。這些結果間的矛盾使研究的可信度顯著降低。
對于回顧性研究,由于樣本并非隨機分組從而難以排除混雜因素的干擾,因數(shù)據(jù)記錄的欠缺,在分析時也無法對混雜因素進行全面校正。因此往往產生錯誤的結論。醫(yī)學史上最著名的例子是雌
激素替代治療?;仡櫺匝芯匡@示,雌激素可能降低冠心病的發(fā)病風險,而這一結論卻最終被RCT所否定。RCT研究顯示,雌激素不但不能降低冠心病發(fā)病風險,反而使風險增加。
已進行了5年多的大型RCT研究ORIGIN(甘精胰島素初始干預減少終點研究)入選12000多例患者,旨在驗證甘精胰島素對心血管風險的影響。上述四項研究發(fā)表后,研究者分析了ORIGIN研究不同治療組的現(xiàn)有腫瘤數(shù)據(jù),未發(fā)現(xiàn)值得擔憂的問題。
同樣,在長期視網膜病變RCT研究中,1017例2型糖尿病患者隨機接受甘精胰島素組或中性魚精蛋白(NPH)胰島素隨訪4年,結果顯示甘精胰島素不加速眼底病變,兩組間腫瘤發(fā)生率無差異。
各權威機構對4項研究發(fā)表聲明
在進行深入分析與評估后,全球各主要糖尿病學會和藥品監(jiān)管機構相繼針對4項研發(fā)表聲明。
ADA、國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)、美國臨床
內分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)、歐盟藥品管理局(EMEA)和美國FDA均指出,這些研究的方法有明顯缺陷,結果不一致,不具結論性,不建議更換現(xiàn)有的任何胰島素治療,糖尿病患者如有疑問應咨詢醫(yī)生。
中華醫(yī)學會糖尿病學分會在7月24日發(fā)表的聲明中同樣強調,這些文章采用的研究方法存在局限性,數(shù)據(jù)可能有潛在偏倚,且研究結果相互矛盾。因此根據(jù)目前的信息,不能得出具有臨床指導意義的結論,糖尿病患者在獲得進一步信息之前不要停止目前的胰島素治療。
由此可見,各權威學會和監(jiān)管機構對4項研究中存在的明顯缺陷均有清晰的認識,并持謹慎的懷疑態(tài)度,其聲明的一致之處是,4項研究的數(shù)據(jù)不足以指導臨床,也不建議改變現(xiàn)有的胰島素治療方案。
結語
近期發(fā)表的4項回顧性隊列研究內部和各項研究間存在矛盾,證據(jù)的整體水平尚不足以達到ADA指南C級證據(jù)的水平。對于胰島素類似物與腫瘤發(fā)生風險之間的關系,尚無前瞻性隊列研究提供的B級證據(jù)?,F(xiàn)有RCT研究的初步結果未發(fā)現(xiàn)應用甘精胰島素與腫瘤發(fā)生風險相關。然而,長期視網膜病變研究的主要終點不是腫瘤發(fā)生風險,而ORIGIN研究正式結果也尚未公布,因此目前仍缺乏這方面的A級證據(jù)。專家共識不承認近期回顧性隊列研究數(shù)據(jù)具有臨床指導意義,均不建議改變目前的胰島素治療方案。
目前糖尿病治療決策仍應繼續(xù)按照相關指南的建議進行。在中國糖尿病指南中,基礎胰島素(包括甘精胰島素)是口服藥物降糖不達標時進行聯(lián)合治療的首選用藥,也是胰島素強化治療的基礎用藥。
(實習編輯:莫蕓嬋)