在
糖尿病管理中，早期干預(yù)在減少糖尿病發(fā)生和延緩疾病進(jìn)展中的重要性已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，而早期診斷糖尿病和發(fā)現(xiàn)發(fā)生糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)者是實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)的重要前提。理想的糖尿病診斷和篩查方法應(yīng)兼顧靈敏度和特異度，還要具有快速、簡便、經(jīng)濟(jì)和易被受檢者接受等特點(diǎn)，然而靈敏度增加會(huì)降低特異度，特異度增加又會(huì)降低靈敏度，這一矛盾的存在使得迄今尚未發(fā)現(xiàn)同時(shí)滿足上述條件的方法。即使如此，隨著臨床研究的深入開展以及檢測技術(shù)的改進(jìn)和創(chuàng)新，我們對(duì)糖尿病診斷方法的探索亦取得了不斷進(jìn)展。
數(shù)十年來，糖尿病診斷一直是基于血糖標(biāo)準(zhǔn)，包括空腹血糖（FPG）、隨機(jī)血糖（RPG）和口服75g葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）。以血糖檢測為基礎(chǔ)的診斷方法是目前糖尿病篩查和開展防治工作的主要手段。但在臨床研究和實(shí)踐中，人們也意識(shí)到這種方法存在一定的局限性。首先，血糖反映的是即時(shí)糖代謝水平，易受多種因素干擾，不能完全反映慢性高血糖的狀態(tài)，導(dǎo)致診斷糖尿病時(shí)出現(xiàn)的假陰性和假陽性較多；其次，F(xiàn)PG和OGTT兩種血糖檢測方法診斷糖尿病的符合率不高［1-2］；再則，OGTT雖是國際公認(rèn)的糖尿病和糖耐量受損診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于過程繁雜、成本高、變異度大、重現(xiàn)性差等原因，實(shí)際應(yīng)用中受到制約，未能被有效地遵循實(shí)施。
慢性高血糖是糖尿病的顯著特點(diǎn)，那么相對(duì)于單次血糖檢測而言，反映長期高血糖的指標(biāo)是否會(huì)提供更準(zhǔn)確的關(guān)于疾病存在和嚴(yán)重程度的信息呢？FPG和OGTT2小時(shí)血糖（2hPG）診斷糖尿病的界值均為根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示的血糖與視網(wǎng)膜病變的關(guān)聯(lián)而確定［3］，而已有多項(xiàng)研究一致證實(shí)，視網(wǎng)膜病變和HbA1c水平同樣存在很強(qiáng)的相關(guān)性［4-6］。一項(xiàng)同時(shí)檢測FPG和HbA1c的研究還顯示，HbA1c和視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性較FPG和視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性更強(qiáng)［5］。HbA1c能否用于糖尿病診斷已經(jīng)成為近年來研究的熱點(diǎn)。2009年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）、歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）和國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）共同組織了國際專家委員會(huì)對(duì)HbA1c是否可以被用作診斷糖尿病的方法進(jìn)行了系統(tǒng)的證據(jù)回顧和討論，最后一致同意推薦使用HbA1c診斷糖尿病并發(fā)表了工作報(bào)告［7］，引起了世界范圍內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜业年P(guān)注。
緊隨其后，ADA對(duì)該推薦給予了充分肯定，在其《2010年糖尿病診療指南》（StandardsofMedicalCareinDiabetes-2010）及同期發(fā)布的《糖尿病診斷和分類》［9］（DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus）中均正式確定將HbA1c作為糖尿病診斷的一種方法，診斷界值為≥6.5%，并注明診斷試驗(yàn)應(yīng)在采用美國國家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目（NGSP）認(rèn)證并根據(jù)DCCT檢測標(biāo)準(zhǔn)化的方法的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行（表1）。與血糖界值一樣，HbA1c6.5%診斷界值的確定亦與在流行病學(xué)研究發(fā)祥的與視網(wǎng)膜患病率顯著增高相關(guān)的的拐點(diǎn)有關(guān)。實(shí)際上，早在1997年首屆糖尿病診斷和分類專家委員會(huì)對(duì)3項(xiàng)橫斷面流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)的回顧顯示，在埃及人、Pima印第安人和美國全國健康與營養(yǎng)監(jiān)測調(diào)查（NHANES）人群中，視網(wǎng)膜病變患病率開始升高時(shí)，F(xiàn)PG、2hPG和HbA1c處于各自檢測值相同的十分位數(shù)［10］。那么為何以往ADA未推薦HbA1c用于糖尿病診斷，而在此次更新中卻予以正式推薦呢？其中一個(gè)原因就是HbA1c檢測的標(biāo)準(zhǔn)化問題，ADA認(rèn)為目前至少在美國HbA1c檢測已經(jīng)高度標(biāo)準(zhǔn)化，因此可以考慮用HbA1c作為診斷糖尿病的指標(biāo)［8］。另外，與FPG相比，HbA1c因?yàn)闊o需禁食，檢測更方便，分析前穩(wěn)定性較好，在應(yīng)激和疾病期間所受干擾也較小。再則，HbA1c是廣泛應(yīng)用的反應(yīng)過去2~3個(gè)月平均血糖水平的慢性血糖指標(biāo)，在糖尿病管理中起著關(guān)鍵作用，因其與糖尿病并發(fā)癥尤其是微
血管病變密切相關(guān)，被廣泛用作血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)記，已經(jīng)為廣大臨床醫(yī)生所熟悉［9］。雖然對(duì)美國NHANES進(jìn)行的分析提示，假定對(duì)未診斷者進(jìn)行普遍篩查則HbA1c≥6.5%較FPG≥126mg/dl（7.0mmol/L）識(shí)別出的未診斷糖尿病病例少1/3，然而鑒于實(shí)際上大部分糖尿病人群仍未意識(shí)到其疾病狀況，HbA1c檢測較強(qiáng)的實(shí)用性可抵消其在所定界值上較低的敏感度，更方便的HbA1c檢測帶來的更廣泛應(yīng)用在實(shí)踐中可能會(huì)增加診斷的數(shù)量［8］。
表1糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.HbA1c≥6.5%，診斷試驗(yàn)應(yīng)在具有采用美國國家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目（NGSP）認(rèn)證并根據(jù)DCCT檢測標(biāo)準(zhǔn)化方法的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行*。
2.FPG≥126mg/dl（7.0mmol/L）?？崭故侵附程妓衔镏辽?h*。
3．口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2hPG≥200mg/dl（11.1mmol/L）。該試驗(yàn)需將75g無水葡萄糖溶于水中并按WHO要求的操作方法進(jìn)行*。
4．有典型高血糖或高血糖危象癥狀的患者RPG≥200mg/dl(11.1mmol/L)
*如無明確高血糖癥狀，標(biāo)準(zhǔn)1～3應(yīng)通過重復(fù)檢測來證實(shí)。
如表1所示，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中其他3項(xiàng)血糖診斷試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)與以往相同，包括FPG≥126mg/dl（7.0mmol/L），OGTT2hPG≥200mg/dl（11.1mmol/L）或有典型高血糖癥狀的個(gè)體RPG≥200mg/dl（11.1mmol/L）；并指出如無明確高血糖，則HbA1c與血糖檢測相同應(yīng)通過重復(fù)檢測來證實(shí)。ADA詳盡的診斷舉例將有助于醫(yī)生快速準(zhǔn)確地掌握此標(biāo)準(zhǔn)，用于指導(dǎo)新的臨床實(shí)踐。就大多數(shù)診斷試驗(yàn)而言，用于糖尿病診斷的試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)通過重復(fù)檢測來排除試驗(yàn)誤差，除非從臨床角度認(rèn)為診斷明確，如患者有典型的高血糖或高血糖危象的表現(xiàn)，指南建議最好是重復(fù)同一種試驗(yàn)來確診，例如：HbA1c為7.0%，而重復(fù)試驗(yàn)的結(jié)果為6.8%，則可明確糖尿病的診斷。但也會(huì)出現(xiàn)同一患者的兩種不同檢測結(jié)果不一致的情況（如FPG和HbA1c）。在這種情況下，若兩種結(jié)果均高于診斷界值，則可確診糖尿?。蝗艚Y(jié)果不一致，則需重復(fù)結(jié)果高于診斷切點(diǎn)的檢測并以此作為糖尿病的診斷依據(jù)。例如，HbA1c達(dá)到了糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（兩次結(jié)果≥6.5%），但FPG未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（≥126mg/dl或7.0mmol/L），或者與此相反，則考慮該患者患有糖尿?。?］。因?yàn)樗袡z測均存在分析前和分析中的變異，因此可能出現(xiàn)初次試驗(yàn)結(jié)果高于診斷界值而重復(fù)檢測結(jié)果低于診斷界值的情況。且FPG發(fā)生這種情況的可能性較高，2hPG可能性最大，HbA1c發(fā)生這種情況的可能性最小［8］。對(duì)檢測結(jié)果鄰近診斷界值的患者，建議密切隨訪并在3~6個(gè)月內(nèi)重復(fù)該試驗(yàn)?！短悄虿≡\斷和分類》指出，若患者在相近的時(shí)間進(jìn)行兩種不同的檢測（如HbA1c和FPG），但其結(jié)果卻提示兩種不同的糖代謝狀態(tài)，對(duì)于這種情況應(yīng)進(jìn)一步研究以更好地了解這類患者的特征，這種不一致性可能源于檢測變異、時(shí)間差異或HbA1c、FPG以及負(fù)荷后血糖所代表的不同生理學(xué)過程。
國際專家委員會(huì)在其2009年報(bào)告中推薦HbA1c用于診斷糖尿病時(shí)，還將那些HbA1c水平高于實(shí)驗(yàn)室正常范圍但低于糖尿病診斷界值（6.0%~<6.5%）的患者定義為發(fā)生糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)者。事實(shí)上HbA1c水平處于該范圍者，其糖尿病發(fā)病率較HbA1c水平更低者高10倍余［9］。然而，6.0%~<6.5%這一HbA1c范圍卻不能識(shí)別大量的糖尿病高危人群空腹血糖受損（IFG）和（或）糖耐量減低（IGT）患者。對(duì)NHANES進(jìn)行的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，HbA1c5.5%~6.0%能最精確的識(shí)別IFG或IGT患者［9］；且里程碑式臨床研究糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）結(jié)果提示，在HbA1c水平低于及約為5.9%的人群中，預(yù)防性干預(yù)是有效的［11］。綜合考慮已有證據(jù)，ADA認(rèn)為開始預(yù)防性干預(yù)的最適HbA1c水平可能介于5.5%~6%之間。一項(xiàng)法國開展的大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在識(shí)別隨后6年糖尿病的發(fā)生上，HbA1c5.7%切點(diǎn)的敏感性為66%，特異性為88%［12］；而RTAckerman對(duì)NHANES1999~2006年數(shù)據(jù)進(jìn)行的受試者工作曲線分析提示，HbA1c5.7%在識(shí)別IFP或IGT病例上的敏感性為39%~45%，但特異性高達(dá)81%~91%［9］；加上其他分析提示HbA1c5.7%與糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)（與DPP研究中高風(fēng)險(xiǎn)參與者相似）相關(guān)［9］，因此認(rèn)為采用HbA1c5.7%~6.4%識(shí)別未來糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體是合理的?；诖?，ADA除將HbA1c65%作為糖尿病的診斷界值外，還將HbA1c水平為5.7%~6.4%的患者歸類為“糖尿病高危人群”（表2），并建議應(yīng)使HbA1c5.7%~6.4%的個(gè)體了解到其糖尿病以及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)均升高，并為其提供有效策略，如減輕
體重和進(jìn)行體育活動(dòng)等來降低其風(fēng)險(xiǎn)。
表2糖尿病高危人群的分類*
FPG范圍100mg/dl(5.6mmol/L)～12mg/dl(6.9mmol/L)[空腹血糖受損]
口服75g葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2hPG范圍140mg/dl（7.8mmol/L）～199mg/dl(11.0mmol/L)[糖耐量異常]
HbA1c5.7%～6.4%
*對(duì)于上述3種檢測，其反映的危險(xiǎn)性是連續(xù)的，從低于較低的參考界值即存在風(fēng)險(xiǎn)，直至高于較高參考界值其風(fēng)險(xiǎn)呈非成比例性增高。
HbA1c的正式加入為臨床醫(yī)生增加了一項(xiàng)有力的糖尿病診斷工具。但同時(shí)也要意識(shí)到其與血糖檢測一樣存在局限性，如花費(fèi)相對(duì)較多、在發(fā)展中國家某些地區(qū)因HbA1c檢測方法未做到標(biāo)準(zhǔn)化和臨床使用不普遍而開展受限以及在某些個(gè)體中HbA1c與平均血糖間不完全相關(guān)等。另外在某些貧血和有血紅蛋白病的患者中，HbA1c可能會(huì)誤導(dǎo)醫(yī)生的診斷。因此，究竟采用哪種糖尿病診斷試驗(yàn)來評(píng)估具體的患者，應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)患者個(gè)體或患者群體的具體情況以及當(dāng)?shù)厥欠窨蓪?shí)施該試驗(yàn)等來慎重決定。
總之，HbA1c作為血糖管理的重要指標(biāo)已經(jīng)為廣大醫(yī)生所接受，并被廣泛用于臨床研究。ADA在其正式更新的指南中將HbA1c作為一種更快速、更簡易的診斷試驗(yàn)推薦用于糖尿病診斷進(jìn)一步肯定了HbA1c在糖尿病診治中的重要地位；HbA1c診斷試驗(yàn)的臨床應(yīng)用將有助于減少未診斷糖尿病患者的數(shù)量，更好的識(shí)別糖尿病高危人群，為早期干預(yù)糖尿病患者和糖尿病高危人群，減少糖尿病疾病負(fù)擔(dān)，真正降低糖尿病發(fā)生率提供有力工具。
（實(shí)習(xí)編輯：莫蕓嬋）
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