2009年10月18-22日，第20屆國(guó)際
糖尿病聯(lián)盟（IDF）年會(huì)在加拿大蒙特利爾召開(kāi)，來(lái)自全球1.2萬(wàn)余名專(zhuān)家學(xué)者聚集于此，分享了糖尿病領(lǐng)域的基礎(chǔ)與臨床研究成果，為優(yōu)化診療策略出謀劃策。值得一提的是，此次會(huì)議舉辦地是“胰島素之父”班廷的故鄉(xiāng)，不禁令人回想起胰島素的誕生與發(fā)展歷程，并對(duì)如何更好地應(yīng)用這一里程碑性的治療手段進(jìn)行深入思索。
1回顧胰島素發(fā)展簡(jiǎn)史
“胰島素（insulin）”一詞源于拉丁語(yǔ)“島（island）”。在胰島素問(wèn)世之前的三千多年里，被診斷糖尿病就意味著不斷消瘦直至死亡。1921年，加拿大醫(yī)師Banting等從胰島中成功提取出這種多肽
激素，并于次年將其成功應(yīng)用于第一例糖尿病患者。1923年，Banting等因此獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。同年，胰島素開(kāi)始廣泛應(yīng)用于糖尿病治療。此后的86年，“胰島素雖然不能治愈糖尿病，但卻持續(xù)不斷地挽救著人類(lèi)數(shù)百萬(wàn)生命。”
胰島素問(wèn)世以來(lái)，其劑型、濃度、來(lái)源、純度及給藥途徑不斷推陳出新，為糖尿病患者帶來(lái)了更多選擇與獲益。1936年，首個(gè)長(zhǎng)效胰島素——精蛋白鋅胰島素（PZI）問(wèn)世。1946年，中效低精蛋白胰島素（NPH）問(wèn)世。1965年，中國(guó)學(xué)者首次人工合成了具有全部生物活性的結(jié)晶牛胰島素。1996年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個(gè)重組人胰島素類(lèi)似物上市。2004年，首個(gè)長(zhǎng)效重組人胰島素類(lèi)似物——甘精胰島素獲準(zhǔn)上市，這些大事件無(wú)疑體現(xiàn)了人類(lèi)對(duì)胰島素孜孜不倦的探索腳步。
2探索?基礎(chǔ)胰島素優(yōu)化治療策略
隨著胰島素的不斷更新，越來(lái)越多的基礎(chǔ)與臨床研究已證實(shí)，應(yīng)用中長(zhǎng)效胰島素可補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素分泌不足，從而更有效實(shí)現(xiàn)血糖控制。2009年，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（ADA/EASD）更新的2型糖尿病治療管理共識(shí)指出，生活方式干預(yù)聯(lián)合二甲雙胍治療仍無(wú)法血糖達(dá)標(biāo)的患者，可考慮予以早期聯(lián)合胰島素或磺脲類(lèi)治療。糖化血紅蛋白（HbA1c）＞8.5％或有高血糖繼發(fā)癥狀的患者，推薦胰島素治療，一般使用基礎(chǔ)胰島素。甘精胰島素作為首個(gè)可溶性長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物，擁有完善的基礎(chǔ)研究與臨床證據(jù)。近期，甘精胰島素相關(guān)研究頻頻發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議，從療效、安全性、患者生活質(zhì)量等方面對(duì)優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素治療策略進(jìn)行了全面探索。
3探索1：如何更有效控制血糖？
血糖控制是衡量降糖療效的客觀指標(biāo)。在本屆IDF年會(huì)上發(fā)表了一項(xiàng)入選11個(gè)亞洲國(guó)家2679例2型糖尿病患者的FINE亞洲研究。這項(xiàng)觀察性研究的結(jié)果表明，初始甘精胰島素治療較NPH胰島素和地特胰島素的降糖作用更強(qiáng)，三組患者HbA1c分別較基線下降2.1％、1.9％和0.8％。無(wú)獨(dú)有偶，英國(guó)THIN（健康改善系統(tǒng)）數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，起始甘精胰島素治療1年，患者HbA1c降低1.2％，而NPH和地特胰島素分別降低0.9％和1.0％。
甘精胰島素對(duì)亞洲及英國(guó)患者的療效，在美國(guó)患者中也得到了驗(yàn)證。近期公布的一項(xiàng)美國(guó)回顧性研究，入選了2005-2008年期間接受甘精胰島素（n=7511）或地特胰島素（n=1481）治療的2型糖尿病患者。入選患者均為胰島素初治者，此前均接受口服降糖藥治療。兩組患者HbA1c水平相近，但甘精胰島素組患者的既往住院率、急診率及有病史記錄的低血糖發(fā)生率顯著高于地特胰島素組，且該組患者的全因及糖尿病相關(guān)治療費(fèi)用也較高，而后者的全因及糖尿病相關(guān)處方費(fèi)用較高。治療1年后，甘精胰島素組患者校正后（年齡、性別、低血糖、基線HbA1c等）的平均HbA1c顯著低于地特胰島素組（7.8％對(duì)8.1％，P=0.023），排除患者基線時(shí)入院情況的影響后，仍能得到相同結(jié)論（8.2％對(duì)8.7％，P=0.038），且兩組低血糖發(fā)生率無(wú)顯著差異。
上述研究結(jié)果與博拉（Borah）近期發(fā)表在《臨床治療學(xué)》（ClinTher）雜志上的分析相似，后者也發(fā)現(xiàn)甘精胰島素較地特胰島素控制血糖的效果更佳（進(jìn)一步降低HbA1c達(dá)0.4％）。
4探索2：如何更節(jié)省胰島素用量？
在降糖療效相同的情況下，胰島素用量節(jié)省表明藥物療效劑量比較高，有益于減少藥物用量及與之相關(guān)的不良反應(yīng)。美國(guó)一項(xiàng)薈萃分析入選2000-2008年期間符合要求的23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中20項(xiàng)研究應(yīng)用了甘精胰島素（劑量為每日1次），3項(xiàng)研究應(yīng)用了地特胰島素（劑量為每日1~2次）?；颊呓?jīng)胰島素類(lèi)似物治療大于24周后（2項(xiàng)研究除外），兩組HbA1c均降低1.4％，但甘精胰島素組與地特胰島素組的每日胰島素用量有顯著差異，研究終點(diǎn)時(shí)分別為23~68U及37~78U。此外，甘精胰島素組的最終用量及HbA1c每下降1％所需用量均顯著小于地特胰島素組，且甘精胰島素應(yīng)用更便捷（僅每日1次
注射），兩組
體重增加亦無(wú)差異。然而，由于該薈萃分析中應(yīng)用地特胰島素的患者相對(duì)較少（1086例對(duì)4295例），作者指出應(yīng)謹(jǐn)慎解釋上述研究結(jié)果。
5探索3：如何減少不良反應(yīng)發(fā)生？
不良反應(yīng)既可抵消降糖帶來(lái)的益處，又會(huì)降低患者的治療依從性，從而影響血糖控制。近期公布的L2T3研究（每日1次注射甘精胰島素與每日2次地特胰島素頭對(duì)頭比較研究）入組了964例口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在二甲雙胍基礎(chǔ)上隨機(jī)加用甘精胰島素每日1次或地特胰島素每日2次治療。研究結(jié)束時(shí)，兩組基線至終點(diǎn)的HbA1c變化相似，但甘精胰島素組脫落率顯著低于地特胰島素組（4.6％對(duì)10.1％，P=0.001）。后者退出研究的主要原因是藥物不良反應(yīng)，包括
皮膚反應(yīng)。此外，兩組總體低血糖和夜間低血糖發(fā)生率相似，但每日1次甘精胰島素組日間低血糖發(fā)生率顯著低于每日2次地特胰島素組（每例患者每年發(fā)生1.06次對(duì)1.64次，P=0.046），提示甘精胰島素每日1次治療由于對(duì)注射部位的刺激較小、不良反應(yīng)較少，更易被患者接受，從而提高了患者的治療依從性，有助于血糖的長(zhǎng)期控制。
6探索4：如何提高患者生活質(zhì)量？
糖尿病是一種慢性疾病，優(yōu)化治療策略不僅包括了有效控制血糖，減少不良反應(yīng)發(fā)生，更重要的是提高患者生活質(zhì)量，這更符合“以人為本”的治療理念。近期公布的一項(xiàng)薈萃分析表明，改善HbA1c將顯著增加患者自我報(bào)告的治療滿(mǎn)意度，HbA1c每降低1％，患者滿(mǎn)意度提高10％~20％。由此可見(jiàn)，有效控制血糖本身就是提高患者生活質(zhì)量的重要手段。此外，一項(xiàng)納入17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)性綜述也表明，與速效胰島素及口服降糖藥相比，接受基礎(chǔ)胰島素治療患者的治療滿(mǎn)意度及健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQoL）最高，這與基礎(chǔ)胰島素除療效確切外，由于使用方便，能進(jìn)一步改善患者健康狀態(tài)有關(guān)。
近期發(fā)表的多項(xiàng)甘精胰島素相關(guān)研究涉及了能真實(shí)反映臨床治療現(xiàn)狀的觀察性研究，設(shè)計(jì)縝密的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，還有對(duì)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析的薈萃分析。這些證據(jù)級(jí)別不同的研究得到了相似的結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了甘精胰島素作為基礎(chǔ)胰島素治療的有效性及安全性?xún)?yōu)勢(shì)，為2型糖尿病的優(yōu)化治療策略提供了證據(jù)，也將對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
（實(shí)習(xí)編輯：莫蕓嬋）
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