LADA是成人發(fā)生的1型糖尿病，與LADA相對應(yīng)的另外一類糖尿病就是青少年發(fā)病的成年型糖尿?。╩aturityonsetdiabetesinyoung，MODY），這類糖尿病不是1型，也不是2型，屬于特殊糖尿病的范疇。根據(jù)MODY的類別不同，臨床表現(xiàn)具有一定差異，治療上更傾向于2型糖尿病。

　　一、概述

　　在糖尿病的四種類型里，MODY屬于特殊類型的糖尿病的一種，是一組高度異質(zhì)性的單基因遺傳病，其主要特點是有三代或以上的家族發(fā)病史，符合常染色體顯性遺傳規(guī)律；發(fā)病年齡常小于25歲；無自發(fā)酮癥，確診后至少5年內(nèi)不需要用胰島素治療。隨著分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，迄今已發(fā)現(xiàn)6種MODY亞型，即MODY1/肝細胞核因子-4α（HNF-4α），MODY2/葡萄糖激酶（GCK），MODY3/肝細胞核因子-1α（HNF-1α），MODY4/胰島素啟動因子-1（IPF-1），MODY5/肝細胞核因子-1β（HNF-1β），MODY6/神經(jīng)源性分化因子（NeuroD1/BETA2），其中，除MODY2與葡萄糖代謝途徑的“感受器”GCK基因突變相關(guān)外，其余均為調(diào)節(jié)胰島素基因表達的轉(zhuǎn)錄因子變異。MODY主要發(fā)病機制是胰島β細胞的胰島素分泌功能缺陷，而不是胰島素抵抗。此外，在遺傳性上，MODY與1型糖尿病不同，與HLA單倍型無關(guān)。本病的發(fā)病率各地區(qū)報道不一，約占2型糖尿病的2%～5%左右。

　　二、診斷思路

　　（一）臨床特征及相關(guān)基因

　　1．MODY1與HNF-4αMODY1基因亦稱為腺苷酸脫氨酶（ADA）基因，該基因的cDNA于1992年克隆成功，全基因序列于1996年確定。HNF-4α突變，導(dǎo)致脫氧腺嘌呤核苷代謝受阻，使其濃度升高，同時其相應(yīng)的5’-三磷酸衍生物dATP濃度升高，繼而將抑制核糖核苷酸還原酶活性，阻斷脫氧腺嘌呤核苷酸前體合成，使DNA復(fù)制受阻。脫氧腺嘌呤核苷對β細胞的毒性最強，這是因為在未成熟的β細胞中嘌呤核糖核苷代謝旺盛，β細胞內(nèi)脫氧腺嘌呤核苷激酶活性升高，使dATP消耗增加，蛋白合成減少，β細胞不能得到代謝所需的能量和營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致細胞死亡。隨著年齡的增長，病情加重，臨床體征出現(xiàn)，由此終致MODY1發(fā)生。

　　MODY1患者高血糖隨著病程延長而增高，因此，有相當(dāng)部分患者需要口服降糖藥物或胰島素治療（約30%~40%需胰島素治療）。有報道，MODY1患者胰島β細胞分泌功能以每年1%~4%的速率遞減，這種進行性衰退提示β細胞不能代償HNF-4a基因的功能缺陷。MODY1患者可出現(xiàn)糖尿病各種并發(fā)癥，尤以微血管并發(fā)癥，特別是視網(wǎng)膜和腎臟病變最常見。HNF-4a基因突變除對胰島β細胞功能的影響外，對腎臟和肝臟功能也都有影響。MODY1患者可因三酰甘油和載脂蛋白生物合成障礙，約50%的患者出現(xiàn)血清三酰甘油水平降低，25%的患者血清載脂蛋白AⅡ，CⅢ和脂蛋白（α）水平降低。此外，HNF-4a基因突變還可影響胰島α和胰多肽細胞的功能，表現(xiàn)為精氨酸刺激下胰高糖素分泌功能受損以及低血糖誘導(dǎo)的胰多肽分泌減少。

　　2．MODY2與GCK基因MODY2是一種高外顯率的常染色體顯性遺傳性疾病，是MODY中最常見的疾病，幾乎在所有的人種和種族中都有發(fā)現(xiàn)，與GCK基因的突變有關(guān)。GCK基因定位于染色體7p13-15上，為單拷貝基因，由12個外顯子組成，可在人的β細胞和肝細胞中表達，編碼具有類似特征的蛋白質(zhì)即GCK，該蛋白被認(rèn)為是β細胞葡萄糖感受器（其作用是調(diào)節(jié)胰島素分泌和血糖濃度關(guān)系）的重要組成部分，GCK基因變異通過損害β細胞對葡萄糖的感受功能，導(dǎo)致胰島素分泌不足。自1992年Vinnet等首次報道第7號外顯子的無義突變，即GAG279（GLU）-TAG終止密碼子）以來，至今已發(fā)現(xiàn)約有130多個無義突變或錯義突變與MODY2相關(guān)。值得注意的是，在這種基因突變的病人中很大一部分是雜合子，由于雜合子病人保留有正常的等位基因。因此，有近50%胰島素分泌功能，常常僅伴輕度高血糖（6.1mmol/L~8.0mmol/L），很少超過10mmol/L，臨床經(jīng)過良好，甚至終身無DM癥狀，也很少有DM血管并發(fā)癥，僅2%的患者需要胰島素治療。這可能是由于輕度高血糖可引起β細胞內(nèi)野生型GCK等位基因的表達增加，使胰島素分泌相對增加。不過，一些患者進食高糖物質(zhì)后，由于胰島素分泌不足以及肝內(nèi)葡萄糖激酶活性低，導(dǎo)致葡萄糖在肝、腎內(nèi)貯積，糖代謝受阻，ATP減少，血磷和細胞內(nèi)磷減少。ATP與Mg2+螯合，故血鎂增高。糖不能經(jīng)過糖酵解途徑代謝，以及GCK刺激丙酮酸激酶活性，故乳酸產(chǎn)量增高，再加上近端腎小管功能失?？梢鸫x性酸中毒。此外，GCK基因的雜合突變與妊娠糖尿病有關(guān)，有50%攜帶雜合突變基因型的婦女可表現(xiàn)為妊娠期糖尿病。另外，GCK基因突變與低出生體重兒也有關(guān)，可能是由于影響胎兒胰島素分泌，并進一步影響胎兒在宮內(nèi)的生長有關(guān)。純合突變可引起GCK活性的完全喪失，引起持續(xù)性新生兒糖尿病，表現(xiàn)為低出生體重，嚴(yán)重糖尿病，從出生開始即需用胰島素治療。綜上所述，MODY2患者中的GCK基因上存在大量的無義突變和錯義突變，前者使該酶缺乏，后者使該酶功能改變。

　　3．MODY3與HNF-1α與MODY3發(fā)病有關(guān)的HNF-1α基因位于12號染色體q24，HNF-1α在肝臟、腎臟、腸及β細胞中均有表達，是許多肝臟基因重要的轉(zhuǎn)錄活化因子。HNF-1α調(diào)節(jié)著各種有關(guān)葡萄糖代謝重要基因的表達，有報道顯示，HNF-1α通過啟動子直接調(diào)節(jié)胰島素基因的表達，胰島細胞內(nèi)有關(guān)胰島素有效分泌的關(guān)鍵酶，如葡萄糖轉(zhuǎn)運酶和葡萄糖激酶的啟動子都含有HNF-1α的結(jié)合區(qū)。一些有關(guān)糖酵解和糖異生的酶如丙酮酸激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表達也受HNF-1α調(diào)節(jié)或含有HNF-1α的結(jié)合位點，基因敲除研究表明，HNF-1α缺陷可改變β細胞的功能，從而引起胰島素分泌功能受損。HNF-lα基因突變的患者其糖尿病程度可較輕，但與MODY2患者不同的是，餐后2h血糖水平明顯高于MODY2，與MODY1相類似，MODY3患者高血糖隨著病程延長而增高，并可出現(xiàn)糖尿病各種并發(fā)癥。HNF-lα基因突變除了對胰島β細胞功能的影響外，對腎臟和肝臟功能也都有影響。MODY3患者腎臟重吸收葡萄糖能力降低（腎糖閾降低），可出現(xiàn)尿糖。

　　4．MODY4與IPF-1MODY4由位于13號染色體上的IPF-1突變所致，在MODY中較少見。IPF－1是一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)胰島素和生長抑素基因的轉(zhuǎn)錄，對胎兒胰島發(fā)育起關(guān)鍵作用，并調(diào)節(jié)β細胞特定基因，包括胰島素、GCK，胰島淀粉樣多肽和葡萄糖轉(zhuǎn)運子（GLUT）2基因的表達，IPF－1還可促進葡萄糖刺激的胰島素基因轉(zhuǎn)錄。有報道，IPF－1基因第63位密碼子中存在因C堿基的缺失而產(chǎn)生的移碼突變（Pro63fsdelC）。純合突變者可出現(xiàn)先天性胰腺發(fā)育不良，導(dǎo)致新生兒糖尿病，并伴胰腺外分泌功能障礙。而雜合突變者發(fā)展為MODY4，起病年齡晚于其他類型MODY，平均約35歲左右。葡萄糖鉗夾試驗提示胰島素分泌功能嚴(yán)重受損。

　　5．MODY5與HNF-1βMODY5是由HNF-1β基因突變所致，在MODY中較少見。最先報道的HNF-1β基因突變?yōu)镽177X，隨后發(fā)現(xiàn)的突變有A263fsinsGG，R137-Kl61del。HNF-1β可調(diào)節(jié)HNF-4α基因的轉(zhuǎn)錄，而后者又可調(diào)節(jié)HNF-Iα的轉(zhuǎn)錄。MODY5的特征性表現(xiàn)為同時存在糖尿病和腎囊腫（發(fā)育不良性腎小球囊性病變），甚至出現(xiàn)非糖尿病性腎功能不全。本病腎糖閾和最大葡萄糖重吸收率均降低，往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障礙或其它腎小管功能障礙，成為Fanconi綜合征的組成部分。此外，女性患者還可出現(xiàn)生殖器異常，如陰道發(fā)育不全、子宮未發(fā)育或雙角子宮等。由此可見，HNF-1β基因的雜合突變有多種臨床表現(xiàn)，與HNF-1β基因的特異性突變以及對其功能的影響有關(guān)。

　　6．MODY6與NeuroDl/BETA2NeuroDl/BETA2缺陷小鼠可出現(xiàn)嚴(yán)重糖尿病，常由于胰島β細胞數(shù)目的急劇減少而死于胎內(nèi)或出生不久后即死亡，表明NeuroDl/BETA2在胰島β細胞形態(tài)發(fā)育或分化中起到關(guān)鍵性作用。目前有關(guān)NeuroDl/BETA2基因突變引起2型糖尿病的報道僅有2個家系，分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)NeumD1的2個不同突變位點與這兩個家系的2型糖尿病發(fā)生有關(guān)。其中一個突變（R111L）引起NeumDl蛋白與胰島素基因啟動子區(qū)的結(jié)合障礙；而另一個突變（206+C）是單堿基插人產(chǎn)生移碼突變，影響NeuroDl蛋白正常合成，不能與轉(zhuǎn)錄激活蛋白P300和CBP相互作用（因而不能增加胰島素基因的表達），阻斷胰島細胞分化，并使有功能的胰島受體細胞數(shù)目減少。同時，R111L突變產(chǎn)生的糖尿病臨床表型較206+C突變者輕。R111L突變者體形較胖，血清空腹胰島素水平相對較高。而206+C突變者無肥胖，血清胰島素水平較低，甚至沒有內(nèi)源性胰島素分泌，與MODY3的臨床表型相似。

　?。ǘ┰\斷與鑒別診斷

　　對于有糖尿病家族史，起病年齡輕（<25歲），無酮癥傾向，不依賴胰島素治療的年輕2型糖尿病病人均應(yīng)考慮此病，確診有待于通過分子生物學(xué)技術(shù)檢測各相關(guān)基因的突變。臨床上，需要與成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿?。↙ADA）和線粒體基因突變糖尿病相鑒別。

　　1．成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿病LADA歸屬于自身免疫性緩慢進展型1型糖尿病，具有以下特點：（1）>30歲起病；（2）至少一種胰島自身抗體陽性（GADAb、ICAs、IA-2A和IAA）；（3）診斷糖尿病后至少6個月不需要胰島素治療。

　　2．線粒體基因突變糖尿病線粒體基因突變糖尿病是1992年以來發(fā)現(xiàn)的一種特殊類型的糖尿病，臨床上具有如下特征：（1）母系遺傳；（2）發(fā)病年齡早，多在40歲以前；（3）體型較瘦，BMI常小于25kg/m2；（4）常伴神經(jīng)性耳聾；（5）血清乳酸或乳酸/丙酮酸比率增高；（6）進行性胰島素分泌缺陷，常需胰島素治療。此外，可進行基因突變檢測以確診。

　　三、治療措施

　　對MODY目前無特殊療法。治療上基本與2型糖尿病相同，即在飲食控制、適度鍛煉的基礎(chǔ)上，可用胰島素促泌劑類藥物。為避免低血糖反應(yīng)，口服降糖藥的用量宜從小劑量開始。在MODY后期，由于胰島功能進一步下降，可用胰島素治療。

　　四、預(yù)后評價

　　有些類型MODY，如MODY2，MODY3病情進展緩慢，臨床癥狀輕，預(yù)后良好，但患者MODY6等的患者糖尿病癥狀重，預(yù)后不佳。此外，純合突變的MODY4亦能引起胰腺發(fā)育障礙，導(dǎo)致新生兒糖尿病，引起患兒早期夭折。

　　五、最新進展和展望

　　隨著研究的深入，許多新的MODY類型將被確定，韓國學(xué)者檢測了23個MODY患者中相關(guān)基因的突變情況，發(fā)現(xiàn)MODY2、MODY3分別只占2.5%、5%，由此認(rèn)為可能存在大量未知的基因突變參與了MODY的發(fā)生。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子（HNF-3β）的基因多態(tài)性及缺失突變（A328V）與MODY有關(guān)。此外，就同一亞型的MODY而言，基因突變位點不同，純合子、復(fù)合雜合子及雜合子突變的患者的臨床表型均可有所不同?；蛑委煂⒊蔀樽钣星熬暗奶幚硎侄沃?。