中國1型糖尿?。═1DM）現(xiàn)況與規(guī)范胰島素治療的必要性

　　一、中國T1DM患者生存狀況

　　（一）中國T1DM患者血糖達(dá)標(biāo)率低

　　2003年北京地區(qū)兒童青少年糖尿病控制管理狀況調(diào)查研究顯示，平均年齡12歲的T1DM患者平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為9.8%，在西太平洋地區(qū)各國家和地區(qū)排名中位列第9，血糖控制不良者占64.2%[1]。2004年上海地區(qū)兒童青少年糖尿病血糖控制調(diào)查發(fā)現(xiàn)，15歲以前發(fā)病患者平均HbA1c為8.9%[2]。來自廣東省T1DM轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究2011年的數(shù)據(jù)顯示，年齡中位數(shù)29.6歲的T1DM患者平均HbA1c為8.6%[3]。2013年北京地區(qū)T1DM兒童血糖控制管理狀況研究顯示，18歲以下患者平均HbA1c為8.5%，血糖控制達(dá)標(biāo)率僅15.0%[4]。2013年重慶、武漢、成都地區(qū)的T1DM兒童青少年生存質(zhì)量調(diào)查及分析發(fā)現(xiàn)，12歲以上青少年HbA1c>7.5％者占39.3%[5]。我國上述調(diào)查觀察的患者數(shù)量較少，雖然不能完全反映實(shí)際情況，但已顯示與2009年美國"SEARCHforDiabetesinYouth"研究調(diào)查中20歲以下T1DM患者HbA1c達(dá)標(biāo)率為44.4%、平均HbA1c水平為8.18％相比，有一定差距[6]。

　?。ǘ┲袊?型糖尿病患者急慢性并發(fā)癥發(fā)生率高

　　2002年美國一項(xiàng)T1DM急性并發(fā)癥調(diào)查研究顯示，T1DM患者糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的發(fā)生率為8/100次人年，嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生率為19/100次人年[7]。美國Joslin糖尿病中心"50年獎?wù)?quot;項(xiàng)目隨訪的351例50年以上病程的T1DM患者中有超過40％的患者未合并糖尿病相關(guān)并發(fā)癥[8]。而廣東省T1DM轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的調(diào)查顯示，T1DM患者的DKA發(fā)生率達(dá)26.4次／100人年[9]。另一項(xiàng)針對西太平洋地區(qū)T1DM患者的流行病學(xué)調(diào)查研究也表明，中國大陸地區(qū)T1DM患者的低血糖事件發(fā)生率高達(dá)38.8次／100人年，且微血管并發(fā)癥發(fā)生率位于各地區(qū)前列[10]。

　?。ㄈ┲袊鳷1DM患者壽命短

　　美國Joslin糖尿病中心"50年獎?wù)?quot;項(xiàng)目在1997至2007年間共招募到443例病程長于50年的T1DM患者，而2012年由中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會啟動的"呵護(hù)生命，攜手同行"T1DM患者關(guān)愛項(xiàng)目招募的病程30年以上的T1DM患者僅為105例[8]。

　　二、中國T1DM胰島素治療方案與國外差異

　　中國3C研究發(fā)現(xiàn)，國際倡導(dǎo)的"基礎(chǔ)＋餐時"胰島素強(qiáng)化治療方案在我國應(yīng)用率低，接受調(diào)查的764例T1DM患者，僅34.7％使用每日注射4次的基礎(chǔ)加餐時胰島素治療方案，而有45.0％采用每日2針的胰島素治療方案，且使用每日2次注射方案者以兒童、青少年居多[11]。廣東省T1DM轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究對1270例入組患者的分析顯示，僅有12.5％的患者使用胰島素泵治療，34.3％的患者使用每日注射4次的基礎(chǔ)加餐時胰素治療方案[9]。西太平洋地區(qū)T1DM流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國胰島素治療以每日2次方案者居多（占67.9%），持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）使用率較低（4.7%），與西方國家相比有顯著差距[10,12]。

　　三、規(guī)范中國T1DM胰島素治療的必要性

　　規(guī)范我國T1DM胰島素治療，有利于患者達(dá)到良好的血糖控制，減少血糖波動，降低低血糖和糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險，提高患者生活質(zhì)量、延長壽命。本指南根據(jù)中國T1DM特點(diǎn)，參考國際主流指南、大型臨床研究結(jié)果，對胰島素類型和胰島素治療方案的選擇、胰島素劑量的確定和調(diào)整策略、血糖監(jiān)測和評估的方法等方面做出相應(yīng)的規(guī)范和指導(dǎo)。

　　胰島素類型

　　一、按制劑來源分類

　　分為動物胰島素、人胰島素、人胰島素類似物。

　　二、按作用時間分類

　　1．胰島素：

　　短效胰島素，也稱常規(guī)胰島素；中效胰島素，如中性魚精蛋白胰島素。長效胰島素，如魚精蛋白鋅胰島素。

　　2．胰島素類似物：

　　速效胰島素類似物，包括賴脯胰島素、門冬胰島素和谷賴胰島素。長效胰島素類似物，目前國內(nèi)有甘精胰島素和地特胰島素。

　　常規(guī)胰島素是目前廣泛使用的靜脈輸注胰島素劑型，速效胰島素類似物可靜脈輸注，但評估和注意事項(xiàng)較多，未被廣泛推薦。中效胰島素、長效胰島素及其類似物只能用于皮下注射，不能用于靜脈輸注（表1）。

　　T1DM胰島素治療

　　一、T1DM胰島素治療原則[13,14,15,16,17,18,19,20,21]

　　1．T1DM患者因自身胰島素分泌絕對缺乏，完全或部分需要外源性胰島素替代以維持體內(nèi)糖代謝平衡和生存。

　　2．T1DM患者胰島功能差，需要通過外源性胰島素以模擬生理性胰島素分泌方式進(jìn)行胰島素補(bǔ)充，基礎(chǔ)加餐時胰島素治療是T1DM首選胰島素治療方案。

　　3．應(yīng)用基礎(chǔ)加餐時胰島素替代治療，盡可能避免低血糖的前提下使血糖達(dá)標(biāo)，能夠降低T1DM遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率。

　　4．建議胰島素治療方案應(yīng)個體化，方案的制定需兼顧胰島功能狀態(tài)、血糖控制目標(biāo)、血糖波動幅度與低血糖發(fā)生風(fēng)險。

　　5．基礎(chǔ)加餐時胰島素替代治療方法包括每日多次胰島素注射（multipledailyinjection，MDI）和持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）。

　　二、T1DM胰島素治療方案

　?。ㄒ唬㎝DI

　　基礎(chǔ)胰島素可通過中效胰島素、長效胰島素或長效胰島素類似物給予，餐時胰島素可通過短效胰島素、或速效胰島素類似物給予（表2）。與中效胰島素相比，長效胰島素類似物空腹血糖控制更好，夜間低血糖發(fā)生風(fēng)險更低。

　?。ǘ〤SII

　　1．采用人工智能控制的胰島素輸入裝置，持續(xù)皮下胰島素輸注短效胰島素或速效胰島素類似物提供基礎(chǔ)和餐時胰島素，可模擬生理性胰島素分泌模式。

　　2．中效胰島素、長效胰島素、長效胰島素類似物及預(yù)混胰島素不能用于持續(xù)皮下胰島素輸注。

　　3．速效胰島素類似物吸收快、起效迅速，在持續(xù)皮下胰島素輸注中更具優(yōu)勢。

　　4．胰島素泵使用適應(yīng)證：（1)MDI方案血糖控制不理想者；（2）頻發(fā)低血糖和／或發(fā)生無癥狀低血糖者；（3）妊娠糖尿病患者；（4）對胰島素極度敏感者（胰島素泵比皮下注射更精確）；（5）既往發(fā)生過黎明現(xiàn)象者（此類患者可通過提高基礎(chǔ)胰島素量來對抗清晨高血糖）；（6）因神經(jīng)病變、腎病、視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥或根據(jù)病情需要加強(qiáng)血糖管理者；（7）實(shí)施MDI方案的患者有意愿且有良好的自我管理能力者，包括頻繁的自我血糖監(jiān)測、碳水化合物計(jì)算、胰島素劑量調(diào)整。

　　三、胰島素初始劑量

　　（一）MDI方案

　　1．初始MDI方案：

　　1）體重在成年理想體重正負(fù)20％以內(nèi)的T1DM，若無特殊情況每日胰島素需要總量0.4~0.8U/kg，每日總量也可以最小劑量12~18U起始；兒童根據(jù)年齡、體重及血糖情況酌情處理。（2）每日胰島素基礎(chǔ)量=全天胰島素總量×（40%~60%），長效胰島素一般1次注射，中效胰島素可每日1次或每日2次注射。（3）每日餐時量一般按餐時總量的35%、30%、35％分配在早中晚餐前。

　　2．CSII方案改換MDI方案[22]：

　　1)1天胰島素總量（U）=現(xiàn)用胰島素劑量總和（U）（部分患者每日胰島素總劑量需要增加10%~20%）。（2)3次餐前短效或速效胰島素加睡前1次中效胰島素治療方案：早餐前胰島素劑量＝CSII早餐前大劑量＋早餐前至午餐前的基礎(chǔ)輸注率總和，中餐前胰島素劑量＝CSII中餐前大劑量＋中餐前至晚餐前的基礎(chǔ)輸注率總和，晚餐前胰島素劑量=CSII晚餐前大劑量＋晚餐前至睡前的基礎(chǔ)輸注率總和，睡前中效胰島素劑量=睡前至次日早餐前的基礎(chǔ)輸注率總和。（3)3次餐前短效或速效胰島素加睡前1次長效胰島素類似物治療方案：早餐前胰島素劑量＝CSII早餐前大劑量，中餐前胰島素劑量＝CSII中餐前大劑量，晚餐前胰島素劑量＝CSII晚餐前大劑量，睡前長效胰島素類似物劑量大約相當(dāng)于CSII全天基礎(chǔ)輸注率總和。（4)3次餐前短效或速效胰島素，早餐前及睡前各加1次中效胰島素治療方案：早餐前胰島素劑量=CSII早餐前大劑量，早餐前中效胰島素劑量＝CSII早餐前至晚餐前胰島素的基礎(chǔ)輸注率總和，中餐前胰島素劑量＝CSII中餐前大劑量，晚餐前胰島素劑量＝CSII晚餐前大劑量＋晚餐前至睡前的基礎(chǔ)輸注率總和，睡前中效胰島素劑量＝睡前至次日早餐前的基礎(chǔ)輸注率總和。

　?。ǘ〤SII方案[22]

　?。?）初始CSII方案的患者1天胰島素總量（U）=體重（kg）×（0.4~0.5)U/kg；（2）由MDI轉(zhuǎn)換為CSII方案：MDI方案的患者1天胰島素總量（U）=用泵前胰島素用量（U）×（70%~100%）；（3）每日基礎(chǔ)量＝全天胰島素總量×（60%~40%），T1DM常規(guī)分為6或更多個時間段，以盡量減少或避免低血糖事件，或根據(jù)血糖情況分段設(shè)置基礎(chǔ)輸注率；（4）餐時追加量=全天胰島素總量×（40%~60%），根據(jù)早中晚三餐比例一般按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配，之后根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整。

　　四、特殊情況下的胰島素治療

　　T1DM自然病程中胰島功能衰竭速度存在個體差異，胰島素治療根據(jù)患者胰島功能的衰竭程度和對胰島素的敏感性差異，遵循個體化原則。

　?。ㄒ唬㏕1DM蜜月期

　　1．初診T1DM患者經(jīng)胰島素規(guī)范治療后可出現(xiàn)受損的胰島功能部分緩解期，可短期停用胰島素，或每日使用很少量胰島素治療，其血糖水平也能維持在接近正常或正常的范圍內(nèi)[23,24]，此階段稱為T1DM蜜月期。在此階段根據(jù)血糖監(jiān)測情況，可每日≤3次小劑量胰島素（包括預(yù)混胰島素）注射，但應(yīng)以維持血糖達(dá)標(biāo)為準(zhǔn)。

　　2．T1DM蜜月期仍應(yīng)進(jìn)行血糖監(jiān)測，對于出現(xiàn)血糖波動大、血糖不易控制，需頻繁調(diào)整胰島素用量者建議及時評估患者胰島功能并及時改用胰島素強(qiáng)化治療方案[13,14,17,25]。

　　（二）脆性糖尿病階段

　　1．脆性糖尿病階段是指由于胰島β細(xì)胞功能完全衰竭，出現(xiàn)血糖巨幅波動，高血糖與低血糖同日內(nèi)交替出現(xiàn)，頻發(fā)不可預(yù)知的嚴(yán)重低血糖；可發(fā)生酮癥酸中毒；糖尿病急慢性并發(fā)癥的發(fā)生率及糖尿病相關(guān)的死亡率均較高[26,27,28]。一定病程后T1DM可進(jìn)入脆性糖尿病階段，少數(shù)進(jìn)展迅速的T1DM在確診時即可進(jìn)入脆性糖尿病階段。

　　2．脆性糖尿病階段的胰島素治療，建議使用CSII方案[26,27,28]，或速效胰島素類似物聯(lián)合長效胰島素類似物方案。聯(lián)合應(yīng)用非促泌劑類的口服藥可能有助于減輕血糖波動，但尚缺少臨床證據(jù)。

　?。ㄈ﹥和嗌倌闠1DM

　　1．兒童青少年T1DM可采用短效胰島素、中效胰島素或長效胰島素進(jìn)行方案組合，近年來也有部分胰島素類似物被中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)用于兒童和青少年糖尿病的治療，包括門冬胰島素（2歲以上）、賴脯胰島素（12歲以上）、地特胰島素（6歲以上）和甘精胰島素（6~18歲適應(yīng)證獲批過程中）。

　　2．因特殊情況無法堅(jiān)持基礎(chǔ)加餐時胰島素治療方案的兒童青少年患者，如短期使用預(yù)混胰島素治療，必須加強(qiáng)血糖監(jiān)測、及時根據(jù)血糖情況重新調(diào)整胰島素治療方案，避免長期血糖不達(dá)標(biāo)帶來的各種急、慢性并發(fā)癥。

　　3．青春期患者為維持正常生長發(fā)育，應(yīng)保證足夠能量攝入，此時可適當(dāng)增加胰島素用量。

　　4．進(jìn)入青春期后，體內(nèi)性激素、生長激素等胰島素拮抗激素分泌增多，胰島素需要量增加；血糖水平較青春期前明顯升高且波動較大，需要加強(qiáng)血糖監(jiān)測，適時調(diào)整胰島素治療方案。

　　（四）T1DM合并妊娠

　　1．T1DM合并妊娠可采用短效胰島素、中效胰島素或長效胰島素進(jìn)行方案組合，或使用胰島泵治療。目前經(jīng)CFDA批準(zhǔn)可用于妊娠糖尿病和糖尿病合并妊娠患者的胰島素類似物制劑是門冬胰島素和地特胰島素。

　　2．T1DM女性患者無論在妊娠前、妊娠期及產(chǎn)后都應(yīng)保證充足的營養(yǎng)和良好的血糖控制。

　　3．妊娠時胎盤分泌的孕激素、雌激素有拮抗胰島素作用，胎盤分泌的胰島素酶使血液中胰島素水平和活性降低，妊娠中后期胰島素需要量，尤其是日間胰島素需要量增加。隨著胎盤娩出，拮抗胰島素的激素及破壞胰島素的酶急劇減少或消失，分娩后患者胰島素的需要量快速減少，一般分娩后2~3d胰島素可減量至原量的1/3~1/2。

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　　1．T1DM超重或肥胖者存在胰島素抵抗，胰島素需要量增加，必要時可聯(lián)合二甲雙胍（10歲以下兒童禁用）。

　　2．T1DM合并感染和處于應(yīng)急狀態(tài)時，胰島素需要量增加。

　　3．T1DM患者禁食時，仍然需要基礎(chǔ)胰島素補(bǔ)充，之后根據(jù)進(jìn)食和血糖逐漸恢復(fù)并調(diào)整餐時胰島素。

　　4．腎功能衰竭者根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果適當(dāng)減少胰島素用量。

　　五、影響胰島素作用的因素[29]

　?。ㄒ唬┯绊懸葝u素作用的常見因素

　　若患者血糖控制不理想，應(yīng)考慮下列因素的可能[13,14]：（1）注射方法和注射部位是否正確；（2）自我血糖監(jiān)測是否規(guī)范；（3）自我管理意識和技巧；（4）生活方式尤其是飲食和運(yùn)動不規(guī)律；（5）心理與社會心理困境；（6）其他可能的原因，如胃輕癱等。

　?。ǘ┯绊懸葝u素作用的其他因素[29]

　　1．拮抗胰島素作用的因素

　?。?）糖皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素、雌激素、口服避孕藥、甲狀腺素、腎上腺素、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉等可升高血糖濃度，合用時應(yīng)調(diào)整胰島素用量；（2）某些鈣通道阻滯劑如可樂定、丹那唑、生長激素、肝素、H2受體拮抗劑、嗎啡等藥物可改變糖代謝，使血糖升高，因此與上述藥物合用時，胰島素應(yīng)適當(dāng)加量；（3）吸煙可通過釋放兒茶酚胺而拮抗胰島素的降糖作用，還能減少皮膚對胰島素的吸收，因此吸煙的T1DM患者突然戒煙時應(yīng)適當(dāng)減少胰島素用量。

　　2．協(xié)同胰島素作用的因素

　?。?）雄激素、單胺氧化酶或抑制劑可增強(qiáng)胰島素的降糖作用；（2）抗凝血藥物、水楊酸鹽、磺胺類藥及抗腫瘤藥物甲氨蝶呤等可與胰島素競爭結(jié)合血漿蛋白，從而使血液中游離胰島素水平增高；（3）中等量至大量的乙醇可增強(qiáng)胰島素引起的低血糖作用，引起嚴(yán)重、持續(xù)的低血糖，在空腹或肝糖原貯備較少的情況下更易發(fā)生；（4）奎尼丁、氯喹、奎寧等可延緩胰島素的降解，使血中胰島素濃度升高從而加強(qiáng)其降糖作用；（5）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、溴隱亭、氯貝特、酮康唑、鋰、茶堿、甲苯咪唑可通過不同方式直接或間接影響致血糖降低，胰島素同上述藥物合用時應(yīng)適當(dāng)減量；（6）奧曲肽可抑制生長激素、胰高血糖素及胰島素的分泌，并使胃排空延遲及胃腸道蠕動減緩，引起食物吸收延遲，從而降低餐后高血糖，在開始使用奧曲肽時，胰島素應(yīng)適量減量，以后再根據(jù)血糖調(diào)整。

　　T1DM血糖監(jiān)測與評估

　　一、T1DM血糖監(jiān)測方法

　　血糖監(jiān)測對反映降糖治療的效果及指導(dǎo)治療方案的調(diào)整有重要的意義。血糖監(jiān)測方法包括應(yīng)用血糖儀進(jìn)行的自我血糖監(jiān)測（SMBG）、動態(tài)血糖監(jiān)測（CGM）和HbA1c的測定。其中SMBG是血糖監(jiān)測的基本形式[19,30]。

　?。ㄒ唬㏒MBG[12,13,14,15,19,30]

　　1．血糖達(dá)標(biāo)者每天監(jiān)測4次血糖（早餐前、中餐前、晚餐前、睡前）。

　　2．治療開始階段或出現(xiàn)以下情形時可增加SMBG頻率至7次/d或以上（包括進(jìn)餐前后、睡前、運(yùn)動前后、發(fā)生低血糖時）：血糖控制不達(dá)標(biāo)；強(qiáng)烈的血糖控制意愿而HbA1c未達(dá)標(biāo)者；低血糖事件發(fā)生頻率增加或?qū)Φ脱前Y狀的感知降低；應(yīng)激狀態(tài)；備孕、孕期和哺乳期；處于特殊生活狀態(tài)（如長時間駕駛、從事高?；顒踊蛲獬雎糜蔚龋?。

　?。ǘ〩bA1c監(jiān)測[13,14,15,19,30]

　　血糖控制良好的情況下，成人T1DM患者每3~6個月、兒童和青少年T1DM患者每3個月檢測1次HbA1c。

　?。ㄈ〤GM監(jiān)測[12,13,14,15,19,30]

　　1．CGM監(jiān)測是SMBG有益的補(bǔ)充，推薦有條件的患者血糖波動較大時進(jìn)行CGM監(jiān)測。

　　2．存在以下情況的T1DM患者強(qiáng)烈推薦采用CGM監(jiān)測方案：（1）新生兒、嬰幼兒、學(xué)齡前兒童、妊娠期血糖波動較大時；（2）有嚴(yán)重并發(fā)癥或正在接受可能導(dǎo)致血糖波動的治療者；（3）現(xiàn)階段有無感知的低血糖、夜間低血糖、較高頻率的低血糖事件（每周2次以上），嚴(yán)重影響生活者。

　　二、T1DM血糖評估方法

　　（一）HbA1c達(dá)標(biāo)

　　1．綜合考慮每日活動量、良好血糖控制的意愿、發(fā)生并發(fā)癥的可能性、合并癥、低血糖發(fā)生頻率和低血糖史等因素，為每個T1DM患者制定個體化的糖化目標(biāo)。一般成人T1DM合理的HbA1c控制目標(biāo)是<7.0%。無低血糖、病程較短、預(yù)期壽命較長和無明顯心腦血管并發(fā)癥者建議目標(biāo)更嚴(yán)格（<6.5％）。

　　2．年齡<18歲的青少年患者HbA1c目標(biāo)為<7.5%。

　　3．其他特殊人群或情況下，血糖達(dá)標(biāo)目標(biāo)遵從個體化原則：老年患者如無并發(fā)癥且預(yù)期壽命長者，HbA1c目標(biāo)為<7.5%；合并輕中度并發(fā)癥者HbA1c目標(biāo)為<8.0%；合并嚴(yán)重并發(fā)癥、一般情況差者HbA1c目標(biāo)為<8.5%。

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