編者按

　　本次EASD大會(huì)以壁報(bào)形式展示了2型糖尿病（T2DM）經(jīng)典一線(xiàn)藥物二甲雙胍的3項(xiàng)最新研究進(jìn)展，分別探索靶向代謝組學(xué)對(duì)其治療成功率的預(yù)測(cè)性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)關(guān)于其在肝臟分布中的最新結(jié)果以及該藥對(duì)小腸葡萄糖吸收的影響?，F(xiàn)將重點(diǎn)內(nèi)容摘編如下，以饗讀者。

　　靶向代謝組學(xué)可預(yù)測(cè)二甲雙胍單藥治療T2DM的主要成功率

　　二甲雙胍是目前公認(rèn)的治療T2DM首選一線(xiàn)藥物，然而其主要成功率僅為40%~70%。直至今日，二甲雙胍對(duì)個(gè)體患者的治療有效性仍不能精確預(yù)測(cè)。為此，德國(guó)慕尼黑大學(xué)醫(yī)學(xué)院綜合醫(yī)院RottenkolberM教授及其團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)研究，探索靶向血清代謝組學(xué)能否預(yù)測(cè)二甲雙胍治療T2DM患者的主要成功率。

　　這項(xiàng)非干預(yù)性、多中心研究于2012年6月至2014年7月在德國(guó)巴伐利亞51個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，入選99例起始二甲雙胍單藥治療的成人T2DM患者。測(cè)量指標(biāo)包括臨床參數(shù)、服用首劑二甲雙胍之前和之后的180種空腹血清代謝產(chǎn)物、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥變異（ATM）基因和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OCT1）基因多態(tài)性、血清二甲雙胍濃度。主要治療成功定義為在起始二甲雙胍治療后80~180天內(nèi)HbA1c自基線(xiàn)至少下降10%。研究者應(yīng)用子窗口重排分析（SPA）法來(lái)進(jìn)行變量選擇，預(yù)后模型采用Logistic回歸法并應(yīng)用Bootstrap法進(jìn)行驗(yàn)證。

　　結(jié)果顯示，10例（10.1%）患者因藥物不良反應(yīng)而中斷治療。在剩余的89例T2DM患者中，二甲雙胍的主要治療成功率為44.9%（n=40）?；诜檬讋┒纂p胍之前和之后5種代謝產(chǎn)物（血清素、C5、SM_C22_3、lysoPC_a_C16_1和C18_1_OH）濃度差異以及5種二甲雙胍前體代謝產(chǎn)物（H1、PC_aa_C32_3、C4_1、SM_C26_0和C7_DC）濃度而建立的模型可預(yù)測(cè)治療成功率，受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC）下面積為0.86，靈敏度為0.78（95%CI：0.61~0.89），特異性為0.82（95%CI：0.67~0.91）。應(yīng)用Bootstrap法進(jìn)行驗(yàn)證的ROC為0.79。

　　研究者得出結(jié)論，在服用首劑二甲雙胍之前和之后的靶向代謝組學(xué)可提高對(duì)該藥治療T2DM患者主要成功率的預(yù)測(cè)能力。當(dāng)然，在將此成果應(yīng)用于臨床之前仍需進(jìn)行更多研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證，但該研究至少開(kāi)拓了一種新思路，也許這種方法也可用于預(yù)測(cè)其他藥物的治療成功率。

　　二甲雙胍肝臟分布容積與OCT1和MATE1的基因表達(dá)均無(wú)相關(guān)性

　　二甲雙胍是全球應(yīng)用最為廣泛的口服降糖藥，已有充分證據(jù)證實(shí)其可有效改善T2DM患者血糖控制，并顯著減少包括心血管死亡在內(nèi)的糖尿病相關(guān)死亡率。然而，二甲雙胍的治療效果個(gè)體差異很大，且約20%~30%患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，這可能與藥物代謝動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異有關(guān)。二甲雙胍是一種有機(jī)陽(yáng)離子，其口服吸收、肝臟攝取以及腎臟排泄均依賴(lài)于載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OCT1）是正常肝細(xì)胞攝取二甲雙胍的必需載體；相似地，多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（MATE1）也參與了肝臟對(duì)二甲雙胍的消除過(guò)程。

　　丹麥奧爾胡斯大學(xué)醫(yī)院SundelinE.I.O.教授等開(kāi)展了一項(xiàng)新研究，用碳11[11C]標(biāo)記的二甲雙胍和PET/CT檢測(cè)來(lái)測(cè)定分布容積（Vd），以探索OCT1和MATE1的mRNA表達(dá)對(duì)二甲雙胍肝臟Vd的影響。研究者假設(shè)肝臟對(duì)二甲雙胍的攝取與OCT1基因表達(dá)正相關(guān)，而與MATE1基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。

　　研究入選12例經(jīng)活組織檢查證實(shí)為非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患者以及4例健康對(duì)照受試者，給予靜脈注射約160MBq[11C]二甲雙胍（10μg二甲雙胍），90min后應(yīng)用PET/CT掃描肝臟。應(yīng)用DNA微陣列技術(shù)分析NAFLD患者肝臟活組織標(biāo)本中OCT1和MATE1的mRNA表達(dá)。數(shù)據(jù)描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤的形式。

　　研究者檢測(cè)了所有受試者肝臟、腎臟以及較小范圍小腸內(nèi)的[11C]二甲雙胍分布情況。結(jié)果顯示，NAFLD患者的Vd（2.43±0.15）與健康對(duì)照者相似（2.45±0.08）；在NAFLD患者中，無(wú)論是OCT1（r=0.29，P=0.35）還是MATE1（r=0.17，P=0.60）的mRNA表達(dá)均與二甲雙胍Vd無(wú)關(guān)。有趣的是，研究數(shù)據(jù)顯示OCT1與MATE1的mRNA表達(dá)之間呈正相關(guān)（r=0.68，P=0.014）。在檢測(cè)期間以及之后未觀察到副作用。

　　該研究證實(shí)，可以應(yīng)用[11C]二甲雙胍PET掃描來(lái)檢測(cè)人體內(nèi)的二甲雙胍藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征。雖然二甲雙胍的分布容積不受OCT1和MATE1基因表達(dá)的影響，但今后可利用該模型開(kāi)展深入研究，以進(jìn)一步檢測(cè)調(diào)節(jié)人體內(nèi)二甲雙胍分布的影響因子。

　　動(dòng)物研究顯示二甲雙胍增加小腸對(duì)葡萄糖的攝取

　　盡管二甲雙胍是公認(rèn)的治療T2DM的一線(xiàn)藥物，但關(guān)于其作用機(jī)制仍未徹底闡明。芬蘭圖爾庫(kù)PET中心KoffertJ.P.等開(kāi)展了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室研究，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中應(yīng)用PET掃描和體外成像法來(lái)評(píng)估二甲雙胍治療對(duì)小腸葡萄糖代謝的影響。

　　研究者將血糖正常的成年雄性BBDR大鼠分為兩組，分別通過(guò)滲透泵皮下給予二甲雙胍（n=4）或安慰劑（n=5）治療3個(gè)月。為評(píng)估小腸葡萄糖攝入情況，對(duì)大鼠行動(dòng)態(tài)（0~90min）[18F]FDGPET/CT檢查。在PET影像檢查之后，清空腸道并切片，進(jìn)行生物分布測(cè)量、放射自顯影以及免疫組織化學(xué)研究。

　　結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，二甲雙胍治療組大鼠小腸對(duì)葡萄糖的攝入顯著更多（SUV10.0vs.4.4，P<0.002）。與此相一致的是，二甲雙胍組[18F]FDG相對(duì)分布量顯著更高。放射自顯影結(jié)果顯示，放射示蹤劑僅積聚在小腸粘膜層（圖A.安慰劑組，圖B.二甲雙胍組）。與安慰劑組相比，二甲雙胍組大鼠十二指腸、空腸和回腸粘膜層的[18F]FDG攝取量顯著更高（圖C，白色代表二甲雙胍組，黑色代表安慰劑組，**P<0.001）。但是，在結(jié)腸部位未觀察到二甲雙胍誘導(dǎo)的葡萄糖攝取增加。兩組間血糖控制和體重相似。糞便生物分布結(jié)果顯示，[18F]FDG由血循環(huán)進(jìn)入腸腔，但兩組間糞便活性無(wú)改變。

　　該研究得出結(jié)論，二甲雙胍可增加嚙齒類(lèi)動(dòng)物小腸粘膜對(duì)葡萄糖的吸收。這與最近在人體內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可增加小腸葡萄糖攝取的結(jié)果相一致。需要進(jìn)行更深入的研究以闡明這些作用背后的機(jī)制。