編者按：2016年8月31日~9月4日，第17屆國(guó)際內(nèi)分泌會(huì)議暨中華醫(yī)學(xué)會(huì)第15次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議（ICE/CSE2016）期間，默克公司成功舉辦了兩場(chǎng)衛(wèi)星會(huì)。中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院?jiǎn)沃移G教授擔(dān)任一場(chǎng)會(huì)議的主席。會(huì)上，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院母義明教授全面闡述了二甲雙胍聯(lián)合胰島素的證據(jù)與策略；衛(wèi)生部北京醫(yī)院郭立新教授從分析病理生理機(jī)制入手，介紹了米格列奈在精確治療糖尿病中的作用；北京同仁眼科中心張新媛教授則圍繞糖尿病重要并發(fā)癥之一的糖尿病視網(wǎng)膜病變展開(kāi)深入探討?，F(xiàn)將三位專家報(bào)告的學(xué)術(shù)要點(diǎn)整理如下，與讀者分享。

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　　二甲雙胍聯(lián)合胰島素：

　　相得“胰”彰，全程獲益

　　母義明教授首先介紹了中國(guó)胰島素的治療現(xiàn)狀及存在問(wèn)題。流行病學(xué)調(diào)查顯示，1998~2006年，中國(guó)2型糖尿病（T2DM）患者胰島素應(yīng)用比例及單純胰島素治療比例均顯著增加，但胰島素治療血糖達(dá)標(biāo)率卻不足1/3。而且，長(zhǎng)期胰島素單藥治療存在多種潛在風(fēng)險(xiǎn)，如低血糖、體重增加和心血管風(fēng)險(xiǎn)增加等。

　　2014年頒布的《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》指出，二甲雙胍與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步改善血糖控制和減少胰島素用量，并減少胰島素治療引起的體重增加。多項(xiàng)針對(duì)胰島素療效的大型隨機(jī)對(duì)照研究的研究設(shè)計(jì)均以胰島素聯(lián)用二甲雙胍為基礎(chǔ)。

　　二甲雙胍與胰島素聯(lián)用優(yōu)勢(shì)顯著。從作用機(jī)制來(lái)看，胰島素可補(bǔ)充內(nèi)源性胰島素分泌不足，二甲雙胍則改善胰島素抵抗，針對(duì)T2DM的兩大核心病理生理機(jī)制；二甲雙胍提高胰島素敏感性，同時(shí)降低胰島素治療容易引起的高胰島素血癥，協(xié)同增效。同時(shí)，二甲雙胍可減少體重增加、低血糖、心血管風(fēng)險(xiǎn)等不良作用。從臨床證據(jù)來(lái)看，二甲雙胍與胰島素聯(lián)用具有多重獲益。HOME研究顯示，與單純胰島素治療相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療可顯著降低胰島素用量，日劑量平均減少19.63IU（P<0.001）；顯著提高降糖療效（圖1）；對(duì)體重影響更小，兩組間平均體重差異達(dá)3.07kg（P<0.001）；大血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低40%（P=0.02）。一項(xiàng)美國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合胰島素較單純胰島素顯著減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)（0.6vs.2次/患者/月，P<0.01）。全英臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍聯(lián)合胰島素比單純胰島素治療的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%。多項(xiàng)研究亦顯示，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療的腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低。

　　2016年AACE/ACE指南中，二甲雙胍仍被推薦為唯一明確具有心血管獲益的降糖藥。2016年4月8日，F(xiàn)DA正式發(fā)布聲明解除二甲雙胍的使用禁區(qū)：二甲雙胍正式適用于輕中度腎功能不全患者?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南（2013版）》推薦二甲雙胍為T2DM首選治療藥物，若無(wú)禁忌證，應(yīng)一直保留在T2DM治療方案中。

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　　關(guān)注病理核心，實(shí)施精確治療

　　郭立新教授指出，恢復(fù)早相胰島素分泌是遏制糖代謝紊亂的病理核心。國(guó)內(nèi)外指南一致指出，在降糖達(dá)標(biāo)的同時(shí)避免低血糖是T2DM降糖治療目標(biāo)。胰島素促泌劑在T2DM治療中具有重要地位。然而，傳統(tǒng)胰島素促泌劑雖可強(qiáng)效降糖，但可能增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。新型胰島素促泌劑米格列奈具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，可與胰島β細(xì)胞上的Kir6.2/SUR1結(jié)合，促進(jìn)胰島素分泌，具有“快開(kāi)-快閉”的特點(diǎn)，血藥濃度達(dá)峰快（給藥后15分鐘左右），起效與回落快，無(wú)拖尾，可更好地模擬生理模式早相胰島素分泌。從藥代動(dòng)力學(xué)上看，米格列奈不依賴P450酶系代謝，藥物相互作用所致蓄積及低血糖風(fēng)險(xiǎn)大大降低。研究發(fā)現(xiàn)，米格列奈低血糖發(fā)生率與安慰劑一致，無(wú)顯著性差異。

　　臨床研究表明，米格列奈10mgtid餐前服用，能顯著降低餐后1小時(shí)及2小時(shí)血糖。LiL等人的研究發(fā)現(xiàn)，米格列奈治療16周，可使新診斷T2DM患者HbA1c自基線下降1.11%。頭對(duì)頭研究發(fā)現(xiàn)，米格列奈單藥治療降糖療效與瑞格列奈相似。另一項(xiàng)與二甲雙胍聯(lián)用的研究中，米格列奈組較瑞格列奈組低血糖發(fā)生率顯著降低（4.4%vs.9.6%，圖2）。一項(xiàng)日本多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，米格列奈治療≥65歲和<65歲的T2DM患者，低血糖發(fā)生率無(wú)顯著差異（2.5%vs.1.8%，P=0.0747）。對(duì)于胰島素治療效果不佳且需血液透析的T2DM患者，米格列奈同樣安全有效，治療24周后，顯著降低HbA1c達(dá)1.1%，降低空腹血糖達(dá)38mg/dl。因此，米格列奈與其他口服降糖藥相比，可能是伴發(fā)慢性腎病或低血糖高風(fēng)險(xiǎn)T2DM患者的更好選擇。

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　　糖尿病視網(wǎng)膜病變管理新視角

　　張新媛教授講到，糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病高度特異性的微血管并發(fā)癥。調(diào)查顯示，我國(guó)糖尿病患者中DR患病率在24.7%~37.5%，是20~64歲成人新發(fā)失明的最常見(jiàn)病因。DR防治強(qiáng)調(diào)早篩查、早診斷、早治療。多項(xiàng)研究表明，T2DM患者每年進(jìn)行1次眼底檢查，可使失明發(fā)生率降低94.4%。值得注意的是，DR的保護(hù)性治療應(yīng)盡早開(kāi)始，全程持續(xù)（圖3）。DR治療主要分兩大部分，一是基礎(chǔ)病治療，指南推薦在降糖、降壓和調(diào)脂治療之外，還應(yīng)使用羥苯磺酸鈣進(jìn)行微血管的保護(hù)性治療；二是眼科干預(yù)治療，包括局部光凝、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）治療、糖皮質(zhì)激素治療、全視網(wǎng)膜光凝及玻璃體切除手術(shù)。

　　多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)，羥苯磺酸鈣（導(dǎo)升明?）可降低VEGF，保護(hù)微血管，改善微循環(huán)。在實(shí)際臨床應(yīng)用方面，RibeiroML等人的研究證實(shí)，早期DR患者使用羥苯磺酸鈣治療24個(gè)月，顯著降低后玻璃體穿透率（PVPR），改善血管通透性，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障；且無(wú)論血糖控制水平，加用羥苯磺酸鈣均可改善PVPR（圖4）；還可延緩眼底微動(dòng)脈瘤生成，減少出血；并顯著改善DR分級(jí)水平，延緩DR進(jìn)展。VojnikovicB等人的研究顯示，羥苯磺酸鈣可顯著降低視網(wǎng)膜出血面積和視野缺損。國(guó)人研究顯示，增殖期視網(wǎng)膜病變患者激光光凝聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療3個(gè)月總有效率高達(dá)83.6%。德國(guó)研究者發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣可延緩激光治療時(shí)間，輔助增強(qiáng)激光治療效果。2012年版《中國(guó)1型糖尿病診治指南》推薦羥苯磺酸鈣用于DR改善微循環(huán)。在臨床安全性方面，羥苯磺酸鈣主要以原形雙通道排泄，肝腎負(fù)擔(dān)輕。

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　　小結(jié)

　　二甲雙胍聯(lián)合胰島素機(jī)制互補(bǔ)，協(xié)同增效。指南推薦，如無(wú)禁忌，二甲雙胍應(yīng)全程保留在T2DM治療方案中。從病理生理機(jī)制和降糖目標(biāo)來(lái)看，新型、速效、生理模式胰島素促泌劑米格列奈是T2DM患者、尤其是老年患者的優(yōu)選胰島素促泌劑。早期篩查、診斷和治療可有效預(yù)防DR的發(fā)生發(fā)展，羥苯磺酸鈣在抗氧化應(yīng)激及抗VEGF信號(hào)通路方面具有特異性作用，可有效改善DR。