編者按

　　2016年8月31~9月4日，第十七屆國(guó)際內(nèi)分泌大會(huì)暨中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十五次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議（ICE/CSE2016）在北京國(guó)家會(huì)議中心隆重舉行。在9月1日會(huì)議上，上海交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院彭永德教授發(fā)表專題演講，探討了2型糖尿病（T2DM）合并肥胖患者的綜合管理策略。彭教授從臨床現(xiàn)象、共識(shí)推薦以及循證證據(jù)三個(gè)方面進(jìn)行詳細(xì)闡述，指出T2DM合并肥胖患者降糖、減重應(yīng)雙管齊下，在選擇降糖藥物時(shí)應(yīng)衡量降糖療效以及對(duì)體重的影響，優(yōu)選兼具明確降糖、減重證據(jù)的藥物（如GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽）。

　　臨床現(xiàn)象：

　　T2DM與肥胖相互依存，互為因果

　　彭教授首先指出，我國(guó)T2DM患者肥胖、尤其是腹型肥胖現(xiàn)狀堪憂。根據(jù)體重指數(shù)（BMI），24kg/m2≤BMI<28kg/m2者為超重，BMI≥28kg/m2者為肥胖；若以腰圍為評(píng)估指標(biāo)，我國(guó)男性腰圍≥90cm、女性腰圍≥85cm即為腹型肥胖。中國(guó)糖尿病和代謝病研究結(jié)果顯示，我國(guó)T2DM患者合并超重的比例高達(dá)41%，合并肥胖的比例約占1/4（24.3%），而合并腹型肥胖者約占T2DM患者的一半（45.4%）[1,2]。

　　在臨床治療中，T2DM與肥胖互為因果，相互影響。我國(guó)T2DM治療達(dá)標(biāo)率較低，為了提高達(dá)標(biāo)率通常需加大降糖治療強(qiáng)度，而大多數(shù)傳統(tǒng)降糖藥物在降糖同時(shí)可能增加體重，導(dǎo)致患者肥胖程度增加；肥胖反過來又會(huì)增加胰島素抵抗，進(jìn)一步影響降糖效果，使血糖難以達(dá)標(biāo)。Kim等研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪越多，T2DM患者需要的基礎(chǔ)胰島素用量越大，提示內(nèi)臟脂肪增加會(huì)導(dǎo)致血糖控制難度加大[3]。西班牙一項(xiàng)多中心、橫斷面流行病學(xué)調(diào)查顯示，與血糖達(dá)標(biāo)者（HbA1c<7%）相比，血糖控制不佳（HbA1c≥7%）的T2DM患者體重增加的比例更多（P<0.0001），而且腰圍明顯更大（P=0.0006）[4]；單因素/多因素回歸分析顯示，腹圍減少、既往1年內(nèi)體重不增加均可使患者HbA1c達(dá)標(biāo)的可能性增加約50%（P值均<0.0001）[4]，提示良好的體重控制是控制血糖的有益因素。

　　共識(shí)推薦：

　　T2DM合并肥胖患者應(yīng)兼顧降糖、減重

　　考慮到中國(guó)T2DM合并肥胖的流行率高、危害嚴(yán)重、且治療難度大，2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制定了《中國(guó)2型糖尿病合并肥胖管理的專家共識(shí)》，以幫助醫(yī)生更好地對(duì)此類患者進(jìn)行綜合管理。該共識(shí)指出，T2DM合并超重或肥胖患者的管理應(yīng)降糖、減重雙管齊下，綜合評(píng)估患者血糖和肥胖程度，在控制血糖的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡量使腰圍（男性<85cm，女性<80cm）和BMI（<24kg/m2）達(dá)標(biāo)。

　　彭教授介紹了該共識(shí)建議的降糖治療總體原則：應(yīng)優(yōu)先考慮使用有利于減輕體重或?qū)w重影響中性的藥物進(jìn)行治療；需要胰島素治療的肥胖T2DM患者建議聯(lián)合使用至少一種其他降糖藥物，以減輕由于胰島素劑量過大引起的體重增加。在目前常用降糖藥物中，GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）是唯一兼具降糖、減重、減少內(nèi)臟脂肪療效的藥物（表1）。

　　循證引航：

　　GLP-1RA降糖、減重的循證證據(jù)

　　在演講的最后部分，彭教授以利拉魯肽為例，全面回顧了GLP-1RA在降糖、減重方面的臨床證據(jù)。

　　1、GLP-1RA利拉魯肽降糖、減重、縮圍的臨床證據(jù)

　　隨著臨床證據(jù)的不斷增加，利拉魯肽在降糖、減重、減少藥物方面的研究主要包括三大類：

　　①經(jīng)典研究：LEAD系列研究[5-10]表明，利拉魯肽單藥或聯(lián)合其他降糖藥物治療均能有效控制血糖，與基線相比降低HbA1c1.1%~1.6%；同時(shí)，利拉魯肽可明顯降低不同病程T2DM患者的體重。LEAD2研究顯示，利拉魯肽可顯著減小T2DM患者的腰圍[6]。對(duì)LEAD系列研究和Lira-DPP-4i研究數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，T2DM患者基線腰圍越大，利拉魯肽縮小腰圍的效果越顯著[11]。

　　②利拉魯肽治療中國(guó)肥胖T2DM患者的新數(shù)據(jù)[12]：這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、自身對(duì)照研究納入328例超重/肥胖的T2DM患者，在既往降糖治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽1.2mg或1.8mg治療24周。結(jié)果顯示，利拉魯肽可明顯改善血糖控制，HbA1c與基線相比平均下降1.74%（P<0.01）；同時(shí)有明顯的減重獲益，平均體重降低7.51kg（P<0.01），約80%患者體重降幅超過5%；腰圍減少7.52cm（P<0.01），且基線BMI/腰圍越大，利拉魯肽減重效果越明顯。

　　③長(zhǎng)期隨訪研究：意大利研究顯示，利拉魯肽長(zhǎng)期治療2年能顯著持久地降低T2DM患者HbA1c、體重和腰圍，與基線時(shí)相比，患者平均HbA1c下降1.0%（P<0.01），平均體重下降4.9kg（P<0.01），腰圍縮小4.0cm（P<0.01）[13]。最新發(fā)表的利拉魯肽心血管結(jié)局研究（LEADER）結(jié)果顯示，利拉魯肽長(zhǎng)期治療可使T2DM患者體重持續(xù)下降，治療3年時(shí)利拉魯肽組患者體重較安慰劑組顯著減輕2.3kg（P<0.001）（圖1）[14]。

　　2、GLP-1RA利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪的臨床證據(jù)

　　內(nèi)臟脂肪的評(píng)估指標(biāo)包括傳統(tǒng)指標(biāo)和新指標(biāo)，前者包括腰圍（目前最常用的指標(biāo)）、腰臀比（WHR）、腰圍身高比（WHtR）和內(nèi)臟脂肪面積（VFA）等；新指標(biāo)包括肝臟脂肪與心外膜脂肪組織（EAT），肝臟脂肪是總體脂相關(guān)心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，EAT厚度可選擇性精確反映內(nèi)臟肥胖程度。

　　目前，越來越多的證據(jù)顯示利拉魯肽可減少T2DM患者內(nèi)臟脂肪。LEAD2研究通過對(duì)體內(nèi)不同部位脂肪的掃描發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽降低體重主要來自內(nèi)臟脂肪的減少[15]。一項(xiàng)意大利研究顯示，與生活方式干預(yù)相比，利拉魯肽治療可明顯減少新診斷T2DM患者內(nèi)臟脂肪（15.3%vs.-8.5%，P=0.001）[16]。一項(xiàng)法國(guó)研究顯示，T2DM患者（83%合并非酒精性脂肪肝）應(yīng)用利拉魯肽治療6個(gè)月后，肝臟脂肪含量從17.9%降至12%（P<0.0001），降幅高達(dá)33%（圖2）；且肝臟脂肪降低與體重降低顯著相關(guān)（r=0.497，P<0.0001）[17]。一項(xiàng)美國(guó)隨機(jī)對(duì)照研究中，超重/肥胖T2DM患者隨機(jī)接受二甲雙胍單藥或二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療6個(gè)月。結(jié)果顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍組EAT厚度降低42%，而二甲雙胍單藥組EAT厚度未觀察到改變；而且，利拉魯肽減少EAT厚度的作用獨(dú)立于減重作用[18]。以上最新臨床證據(jù)為利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪提供了有力支持。

　　結(jié)語

　　彭教授最后總結(jié)，我國(guó)T2DM合并肥胖患病率高，且相互影響，對(duì)該類患者的綜合管理刻不容緩。最新《中國(guó)2型糖尿病合并肥胖管理的專家共識(shí)》建議，對(duì)T2DM合并超重或肥胖患者降糖、減重應(yīng)雙管齊下。充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，GLP-1RA利拉魯肽兼具降糖、減重、減少內(nèi)臟脂肪的多重作用，可為T2DM合并肥胖患者帶來綜合獲益。