編者按

　　妊娠期的生理變化會對甲狀腺產(chǎn)生影響，15%妊娠女性存在不同程度甲狀腺功能異常；而母體甲狀腺功能異常尤其是妊娠期甲狀腺毒癥會危及孕婦和胎兒。2016年7月30日，在第十九次全軍內(nèi)分泌代謝病學(xué)術(shù)大會上，南京軍區(qū)福州總醫(yī)院徐向進(jìn)教授從妊娠期生理變化對甲狀腺的影響談起，就妊娠期甲狀腺毒癥的診療做了專題講座，重點(diǎn)探討了妊娠期甲亢治療所需注意的問題，解析了孕婦TRAb滴度的臨床意義，并就臨床醫(yī)生所關(guān)注的胎兒和新生兒甲亢及Graves甲亢哺乳期治療問題做了專業(yè)指導(dǎo)。

　　徐向進(jìn)南京軍區(qū)福州總醫(yī)院

　　妊娠期生理變化對甲狀腺的影響

　　妊娠對甲狀腺功能影響很大，反之母體甲狀腺功能異常對妊娠過程和胎兒也會帶來不良后果。15%的妊娠女性患有不同程度的甲狀腺功能異常，包括妊娠期甲狀腺毒癥、臨床甲狀腺功能減退（甲減）、亞臨床甲減（SCH）、低甲狀腺素血癥（低T4血癥）以及甲狀腺功能正常單純甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性。妊娠期生理變化對甲狀腺有顯著影響（圖1）。

　　HaradaA等研究發(fā)現(xiàn)，人絨毛膜促性腺激素（HCG）的促甲狀腺激素作用導(dǎo)致了血清促甲狀腺素（TSH）的降低，這種變化在妊娠8~12周最明顯，使血清TSH水平往往低于普通人群的下限水平（0.4mIU/L）。MandelSJ等的研究表明，妊娠期血清TSH、TT4和FT4的正常參考范圍不同，因此應(yīng)確定妊娠期特異性的（特別是妊娠早期的）正常參考范圍。

　　妊娠期甲狀腺毒癥概述

　　目前，國內(nèi)外均出臺了妊娠甲狀腺毒癥相關(guān)指南，如2011版ATA指南、2012版CSE指南以及2015版ACOG指南。妊娠期甲狀腺毒癥患病率約為1%，其中臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）及亞臨床甲亢患病率分別為0.4%和0.6%。妊娠期甲狀腺毒癥的病因涉及Graves病、妊娠性甲亢綜合征（SGH）及其他（甲狀腺功能腺瘤、結(jié)節(jié)甲狀腺腫、葡萄胎等）。其中，Graves病占比達(dá)85%。相關(guān)指南推薦，若孕早期血清TSH<0.1mIU/L，提示存在甲狀腺毒癥可能，應(yīng)進(jìn)一步測定FT4、TT3、TRAb及TPOAb水平來明確診斷。

　　妊娠不同階段，甲狀腺功能指標(biāo)的參考值不同（表1）。以TSH為例，受血清中hCG對甲狀腺刺激的影響，在正常妊娠的前半期血清TSH低于非妊娠期參考范圍。因此，妊娠早期血清TSH值降低但FT4正常時(shí)并不提示甲狀腺功能異常。在妊娠的后半期，可參考非妊娠人群的TSH下限。將參考范圍調(diào)至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可用來診斷妊娠期甲亢，或使用妊娠期特異的血清TSH、FT3及FT4的正常參考值來診斷。

　　根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床表現(xiàn)，臨床醫(yī)生可明確妊娠期甲狀腺毒癥的病因進(jìn)而實(shí)施針對性治療。對血清TSH<0.1mIU/L、FT4>妊娠特異參考值上限的妊娠女性，只有排除SGH后才能診斷Graves病。SGH一般孕8~10周發(fā)病，常伴有心悸（休息時(shí)心率可>100次/分）、腹瀉、怕熱多汗、皮膚潮紅及皮溫增高；孕婦在食欲好、進(jìn)食多的情況下體重不能按孕周增加；脈壓常>50mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查可見血清FT4及TT4升高，血清TSH降低或不能測及，甲狀腺自身抗體陰性。另外，SGH常與妊娠劇吐密切相關(guān)。與SGH相比，Graves病則具有眼征、甲狀腺腫大、Graves病史及甲狀腺自身抗體陽性等特殊表現(xiàn)。

　　妊娠期甲亢治療需關(guān)注的問題

　　妊娠期甲亢的治療原則是既要控制甲亢發(fā)展，又要確保胎兒正常發(fā)育，安渡妊娠及分娩期。SGH發(fā)病與胎盤分泌過量hCG有關(guān)，故以支持及對癥治療為主，對合并劇吐者應(yīng)控制嘔吐，糾正脫水電解質(zhì)紊亂；因該類患者一般在孕14~18周血清甲狀腺激素可恢復(fù)至正常，故不主張抗甲狀腺藥物（ATD）治療。在SGH與Graves病鑒別診斷困難時(shí)，可短期使用ATD。與SGH不同，Graves病甲亢不易緩解，故需應(yīng)用ATD治療。

　　就妊娠期甲狀腺毒癥患者的懷孕問題，指南推薦，已患甲亢的女性最好在甲狀腺功能恢復(fù)正常后考慮懷孕，以減少妊娠不良結(jié)局。就Graves病女性而言：①若TRAb滴度較高但計(jì)劃在2年內(nèi)懷孕，應(yīng)選擇甲狀腺手術(shù)切除治療；②131碘消甲治療前48小時(shí)需做妊娠試驗(yàn)，核實(shí)是否懷孕以避免131碘對胎兒的輻射作用；③甲狀腺手術(shù)或131碘消甲治療后6個(gè)月方可懷孕。對于接受ATD治療的擬懷孕女性而言，甲硫咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU）均對母親和胎兒有風(fēng)險(xiǎn)，MMI有致胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)，故懷孕前要停用MMI，改換PTU。

　　就妊娠期甲亢的ATD治療而言，指南推薦妊娠早期優(yōu)選PTU，妊娠中晚期優(yōu)選MMI，不推薦ATD與LT4聯(lián)合用藥。妊娠期監(jiān)測甲亢控制的指標(biāo)首選血清FT4，控制目標(biāo)是使血清FT4接近或輕度高于參考值上限。應(yīng)用ATD治療者，治療起始階段應(yīng)每2~4周、達(dá)到目標(biāo)值后應(yīng)每4~6周監(jiān)測1次FT4和TSH；不推薦將血清TT3作為監(jiān)測指標(biāo)。此外，因ATD可通過胎盤屏障，為避免對胎兒的不良影響應(yīng)使用最小劑量來實(shí)現(xiàn)控制目標(biāo)。另外，從自然病程來看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后會逐漸改善，故妊娠中晚期可減少ATD劑量。

　　就妊娠期甲亢手術(shù)治療而言，原則上不采取手術(shù)治療甲亢；其適應(yīng)證為對ATD過敏、需大劑量ATD才能控制甲亢及患者不依從ATD治療。若確定需手術(shù)，最佳時(shí)間為妊娠中期。手術(shù)時(shí)應(yīng)測定孕婦TRAb滴度以評估胎兒發(fā)生甲亢的潛在風(fēng)險(xiǎn)；推薦使用β受體阻滯劑或短期碘化鉀溶液做術(shù)前準(zhǔn)備。

　　孕婦TRAb滴度的意義

　　對Graves病甲亢或既往有Graves病病史的孕婦，應(yīng)在妊娠22~26周測定血清TRAb。此時(shí)的TRAb滴度對評估妊娠結(jié)局有幫助。TRAb滴度是Graves病活動的標(biāo)志，其升高常提示有并發(fā)癥發(fā)生（圖2）。監(jiān)測TRAb滴度對及時(shí)診治Graves病至關(guān)重要。妊娠期間若母親有活動性甲亢、放射性碘治療病史、曾在妊娠期行甲狀腺切除術(shù)治療甲亢或分娩甲亢嬰兒的病史應(yīng)進(jìn)行TRAb監(jiān)測。

　　胎兒和新生兒甲亢及Graves甲亢哺乳期治療

　　Graves病妊娠女性的胎兒和新生兒甲亢患病率約為1%，通常于妊娠中期發(fā)病，先有胎兒甲亢，出生后為新生兒甲亢。對于存在高滴度TRAb的孕婦需從孕中期開始監(jiān)測胎兒心率，行超聲檢查胎兒的甲狀腺體積；新生兒甲亢的癥狀及體征通常在出生后10天左右出現(xiàn)，對具有甲亢高危因素的新生兒應(yīng)密切監(jiān)測其甲狀腺功能。一旦出現(xiàn)明顯甲狀腺毒癥，血清FT3、FT4、T3及T4增高和TSH降低即可診斷新生兒甲亢，需進(jìn)一步進(jìn)行ATD、碘劑及其他支持對癥處理。

　　就甲亢哺乳期治療而言，指南認(rèn)為哺乳期適量服用ATD是安全的。鑒于PTU存在肝臟毒性，應(yīng)首選MMI（安全劑量為20~30mg/d），且宜在哺乳后服用。

　　總結(jié)

　　妊娠期甲狀腺毒癥危及孕婦和胎兒，積極的診斷和治療可有效控制孕婦及胎兒的不良結(jié)局。國內(nèi)有條件的醫(yī)院和婦幼保健部門應(yīng)對妊娠早期女性開展甲狀腺疾病篩查。