編者按

　　降糖藥物的心血管安全性是近年來關(guān)注的熱點(diǎn)，在第七屆肥胖與糖尿病論壇上，專門設(shè)立了“新型降糖藥物的心血管終點(diǎn)研究——起源與展望”專題研討會(huì)。來自西京醫(yī)院的姬秋和教授發(fā)表了精彩報(bào)告，主要內(nèi)容如下。

　　西京醫(yī)院姬秋和

　　1降低心血管風(fēng)險(xiǎn)是糖尿病管理的重要內(nèi)容

　　2型糖尿病患病率日益增高，其危害不容忽視。目前，全球范圍內(nèi)糖尿病患者數(shù)量已達(dá)3.87億。預(yù)計(jì)到2035年這一數(shù)字將進(jìn)一步增加至5.92億。糖尿病對(duì)人群的主要危害在于其可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。數(shù)據(jù)顯示，65歲以上糖尿病患者中，至少68%的人死于心臟疾病。糖尿病患者的心臟病及卒中風(fēng)險(xiǎn)均較非糖尿病者高兩倍以上。因此，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)是糖尿病管理的一個(gè)主要關(guān)注點(diǎn)。

　　2型糖尿病較常見的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素包括：高血糖、高血壓、血脂異常及肥胖。隨著合并危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量的增加，糖尿病患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。因此，要想降低2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，有必要對(duì)上述危險(xiǎn)因素進(jìn)行積極干預(yù)。

　　2降糖治療的心血管獲益和安全性

　　強(qiáng)化降糖的心血管獲益仍存爭議

　　雖然HbA1c水平下降與降低微血管及大血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但既往開展的常規(guī)降糖與強(qiáng)化降糖對(duì)2型糖尿病心血管終點(diǎn)影響的大型臨床研究（UKPDS、ACCORD、ADVANCE及VADT研究）結(jié)果并不一致。仔細(xì)分析不難發(fā)現(xiàn)，這可能與上述研究中患者的基線心血管風(fēng)險(xiǎn)及治療時(shí)間存在差異有關(guān)（圖1）。迄今為止，尚無前瞻性研究支持強(qiáng)化降糖治療可降低2型糖尿病患者的死亡率。就心血管風(fēng)險(xiǎn)而言，雖有大型研究證實(shí)了強(qiáng)化降糖在微血管并發(fā)癥方面的獲益，但這些研究對(duì)大血管結(jié)局的影響結(jié)果并不一致。對(duì)上述研究的薈萃分析顯示，強(qiáng)化降糖能為患者帶來大血管風(fēng)險(xiǎn)方面的適度獲益?？偟膩碚f，強(qiáng)化降糖的心血管獲益仍有待進(jìn)一步研究與確定。

　　降糖新藥的心血管監(jiān)管要求

　　鑒于既往有些降糖藥物（如甲苯磺丁脲）在上市后應(yīng)用過程中陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，有些藥物（如磺脲類）的心血管安全性也遭受顧慮，為確保降糖新藥的心血管安全性，美國藥品食品監(jiān)督管理局（FDA）要求新藥需提供心血管終點(diǎn)研究數(shù)據(jù)。FDA要求根據(jù)設(shè)計(jì)良好的研究的薈萃分析結(jié)果確定是否進(jìn)一步開展上市后心血管終點(diǎn)研究。若藥物心血管風(fēng)險(xiǎn)比（HR）的雙側(cè)95%可信區(qū)間（CI）上限<1.3，一般無需開展上市后心血管終點(diǎn)研究；若HR雙側(cè)95%CI的上限在1.3~1.8范圍內(nèi)，則需要開展上市后心血管終點(diǎn)研究作進(jìn)一步確證；若HR雙側(cè)95%CI的上限>1.8則被視為缺乏足夠的安全數(shù)據(jù)，不予獲批上市。

　　評(píng)估2型糖尿病新藥的心血管安全性和獲益

　　回顧目前已經(jīng)完成和正在進(jìn)行的評(píng)估2型糖尿病新藥（DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑及SGLT2抑制劑）心血管安全性及潛在降低心血管風(fēng)險(xiǎn)作用的研究可見：①DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑已發(fā)布的心血管安全性試驗(yàn)總體結(jié)果呈現(xiàn)中性（圖2）。具體來說，已經(jīng)完成的DPP-4抑制劑（沙格列汀、阿格列汀及西格列汀）的心血管安全性研究（SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS）結(jié)果均呈中性，HR分別為1.0（95%CI：0.89~1.12）、0.96（95%CI：UL≤1.16）和0.98（95%CI：0.88~1.09）。已經(jīng)完成的GLP-1受體激動(dòng)劑利司那肽的ELIXA研究結(jié)果呈中性（HR=1.02，95%CI：0.89~1.17）；有關(guān)利拉魯肽的LEADER研究已完成，結(jié)果將在2016年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）年會(huì)上發(fā)布。

　?、赟GLT2抑制劑恩格列凈被證實(shí)可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2抑制劑恩格列凈是目前唯一被證實(shí)可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥物。EMPA-REGOUTCOME研究顯示，恩格列凈可使因心衰住院、心血管死亡及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低35%、38%和32%。

　　回顧過去，既往心血管安全性研究尚無法滿足很多臨床需求。首先，大多數(shù)僅采用安慰劑對(duì)照而未設(shè)置活性對(duì)照藥物；其次，大多數(shù)研究入選的2型糖尿病患者病程較長。此外，既往尚缺乏具有充分效力的針對(duì)磺脲類藥物心血管風(fēng)險(xiǎn)的頭對(duì)頭心血管終點(diǎn)研究。最后，既往降糖藥物的心血管安全性研究未將腎臟安全性納入考慮范圍。

　　因此，未來有必要進(jìn)一步開展具有充分效力的頭對(duì)頭心血管終點(diǎn)研究，研究2型糖尿病早期患者接受長期治療的心血管安全性及潛在心血管保護(hù)作用。鑒于腎臟和心血管疾病在糖尿病患者中存在聯(lián)系，未來非常有必要將降糖藥物的腎臟安全性納入考慮范圍。

　　正在進(jìn)行的利格列汀心血管安全性的臨床試驗(yàn)（CAROLINA和CARMELINA）結(jié)果令人期待。其中，CAROLINA研究是首項(xiàng)針對(duì)利格列汀與活性對(duì)照藥物格列美脲的頭對(duì)頭心血管終點(diǎn)研究，具備檢出心血管事件差異的充分效力。CARMELINA則是基于FDA及EMA要求、在8000余例患者中開展的利格列汀與安慰劑相比較的長期研究，首次在一項(xiàng)研究中同時(shí)評(píng)估了DPP-4抑制劑的心血管安全性及腎臟安全性。另外，CAROLINA研究人群有別于其他已完成的心血管安全性研究，其糖尿病患者相對(duì)病程更短，血糖控制情況相對(duì)更好，更少合并心肌梗死病史、接受胰島素及TZD類藥物治療者比例更少?？偟膩碚f，上述兩項(xiàng)研究涉及獨(dú)特，結(jié)果令人期待。

　　小結(jié)

　　既往大型前瞻性研究（UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT）顯示，強(qiáng)化降糖對(duì)心血管獲益的結(jié)果并不一致。為確保降糖新藥的心血管安全性，F(xiàn)DA要求對(duì)降糖新藥物開展心血管結(jié)局試驗(yàn)。已完成的腸促胰素類藥物的心血管結(jié)局試驗(yàn)（SAVOR、EXAMINE、TECOS、ELIXA）顯示，心血管總體安全性呈中性結(jié)果。正在進(jìn)行的心血管結(jié)局試驗(yàn)（CAROLINA、CARMELINA）設(shè)計(jì)獨(dú)特，結(jié)果令人期待。已完成的EMPA-REGOUTCOME研究顯示SGLT2抑制劑藥物恩格列凈是目前唯一一個(gè)被證實(shí)可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥物，具有里程碑式的意義。