編者按

　　腸促胰素類藥物是近年來2型糖尿病治療領(lǐng)域的熱點，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島β細胞分泌胰島素，并減少胰島α細胞分泌胰高血糖素。近期發(fā)表在《歐洲內(nèi)分泌雜志》上一項研究表明，艾塞那肽改善T2DM患者β細胞功能的作用可持續(xù)長達3年之久[1]。該項研究提示短效GLP-1受體激動劑艾塞那肽改善人類β細胞功能的可能長期獲益。

　　研究背景和目的

　　眾所周知，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑可改善β細胞功能。近期《歐洲內(nèi)分泌雜志》上發(fā)表的一項最新隨機對照臨床試驗表明，艾塞那肽改善2型糖尿?。═2DM）患者β細胞功能的作用可持續(xù)長達3年之久。

　　研究方法

　　研究者荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)的vanRaalteDH等人共計入選69例接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，將其隨機分為GLP-1受體激動劑艾塞那肽（EXE，餐前應(yīng)用、每日兩次）組和甘精胰島素（GLAR）組，于治療前及治療后1年及3年時采用Mari模型評估患者的β細胞功能。

　　研究結(jié)果

　　結(jié)果顯示，艾塞那肽組與甘精胰島素組治療1年時分別有30例和29例患者完成了β細胞功能評估；治療3年時上述患者數(shù)量分別為16例和20例。分析發(fā)現(xiàn)，干預(yù)3年后，艾塞那肽組與甘精胰島素組患者的血糖控制情況相當[兩組的平均糖化血紅蛋白（HbA1c）水平：6.6&plusmn;0.2%vs.6.9±0.2%，P=0.216]。但是，與甘精胰島素相比，艾塞那肽能更顯著地降低早餐后血糖濃度及C肽水平（P均<0.001）（圖1）；可在整個研究期間更顯著地增加8mmol/L葡萄糖刺激下胰島素分泌（P<0.01）。雖然艾塞那肽與甘精胰島素治療1年均可改善β細胞對葡萄糖的敏感性，但僅艾塞那肽的上述改善作用可持續(xù)3年（圖2）。

　　圖1.應(yīng)用艾塞那肽（圖A、C、E）及甘精胰島素（圖B、D、F）后餐后血糖、胰島素及C肽濃度變化。

　　圖2.艾塞那肽及甘精胰島素治療1年及3年對β細胞功能的影響（A：8mmol/L葡萄糖刺激下胰島素分泌；B：葡萄糖敏感性；C：速率敏感性；D：增強作用）。

　　研究結(jié)論和探討

　　研究者強調(diào)，雖然艾塞那肽與甘精胰島素均能改善8mmol/L葡萄糖刺激下的標化胰島素分泌、葡萄糖敏感性及增強作用，但兩者還是存在顯著差異。具體來說，與基線相比，甘精胰島素治療1年后患者8mmol/L葡萄糖刺激下的標化胰島素分泌、葡萄糖敏感性及速率敏感性也可有所改善。這可能與甘精胰島素降低糖毒性和/或誘導(dǎo)β細胞恢復(fù)對葡萄糖的敏感性有關(guān)。但是，上述作用并不能長時間持續(xù)。相反，艾塞那肽的上述作用則可持續(xù)長達3年之久。這提示，艾塞那肽可以保留β細胞的反應(yīng)性。鑒于艾塞那肽干預(yù)3年后HbA1c與8mmol/L葡萄糖刺激下的胰島素分泌及葡萄糖敏感性呈負相關(guān)，這提示GLP-1激動劑治療時β細胞功能對于血糖控制至關(guān)重要。

　　該研究結(jié)果與艾塞那肽III期臨床研究3年延長期研究結(jié)果（艾塞那肽可持續(xù)改善穩(wěn)態(tài)模型評估的β細胞功能）一致。既往曾有動物研究提示，GLP-1或可增加具有功能的β細胞數(shù)量，故可在停藥后繼續(xù)改善血糖控制。但是，人體研究卻發(fā)現(xiàn)，停止艾塞那肽治療后患者的血糖控制會很快變差。該研究無疑為艾塞那肽治療可持續(xù)改善β細胞功能提供了證據(jù)支持。就艾塞那肽改善早餐后餐后血糖水平、β細胞功能的作用，研究者分析認為，這可能與其減少胃排空、胰高血糖素分泌及內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生有關(guān)。同時，該研究也存在一定的局限性。第一，研究所入選的受試患者數(shù)量較少。第二，研究期間患者對干預(yù)的依從性較差，很多患者未能在干預(yù)3年后接受β細胞功能相關(guān)評估，故無法排除選擇偏倚。第三，很多患者因血糖控制失控（空腹血糖濃度7天中有至少4天≥12.2mmol/L）而被排除在外。

　　總的來說，與甘精胰島素相比，短效GLP-1受體激動劑艾塞那肽可更顯著地改善接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者進餐相關(guān)的β細胞功能相關(guān)指標（尤其是8mmol/L葡萄糖刺激下的胰島素分泌）及β細胞對葡萄糖的敏感性，且上述作用持續(xù)達3年之久，因此，應(yīng)用短效GLP-1受體激動劑艾塞那肽可能發(fā)揮持續(xù)改善β細胞功能長期有益作用。

　　專家點評

　　微信圖片_20170328150111.jpg

　　鄧雁北

　　上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院蘇州九龍醫(yī)院

　　目前公認，胰島素抵抗和胰島素分泌障礙是2型糖尿病的兩個重要病理生理機制。GLP-1受體激動劑抑制下丘腦攝食中樞、延緩胃排空、無低血糖防御性攝食增加，都從源頭減少了能量過剩，有助于控制體重，進而減輕胰島素抵抗。同時，在嚙齒類動物中還發(fā)現(xiàn)其可以增加胰島細胞數(shù)量和改善胰島素分泌。本研究觀察到艾塞那肽組與甘精胰島素組患者在血糖控制情況相當?shù)那闆r下，艾塞那肽與甘精胰島素相比能更顯著地降低早餐后血糖濃度及C肽水平；治療3年后，更顯著地增加8mmol/L葡萄糖刺激下胰島素分泌，這種胰島分泌功能和敏感性的改善作用可持續(xù)3年。以往研究通過采用靜態(tài)和動力學(xué)方法（高葡萄糖鉗夾、口服葡萄糖耐量耐量試驗），亦發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑可改善T2DM患者β細胞功能[2,3]。但這些研究治療時間相對較短（最長為1年），說服力度不足。從UKPDS研究、ADOPT研究等里程碑性糖尿病長期研究的經(jīng)驗來看，持續(xù)保護胰島β細胞功能決定降糖治療的持久性[4,5]，對長期血糖控制至關(guān)重要。

　　本研究最可貴之處，在于對β細胞功能持續(xù)觀察了3年之久，證實艾塞那肽可持續(xù)改善T2DM患者β細胞功能，該結(jié)果對于T2DM的持久平穩(wěn)控糖具有重要臨床意義。艾塞那肽是短效GLP-1受體激動劑，其在早晚餐前給藥的方式可高度模擬生理性GLP-1分泌，促胰島素分泌作用符合生理模式，這可能與其持續(xù)改善β細胞功能有關(guān)，但具體機制尚需進一步闡明。

　　專家簡介

　　鄧雁北，主任醫(yī)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院蘇州九龍醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，蘇州市醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會、微循環(huán)學(xué)會委員。2006年于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院創(chuàng)建內(nèi)分泌科。從事內(nèi)分泌代謝疾病診治20余年，曾獲十佳醫(yī)師、醫(yī)德醫(yī)風標兵稱號。擅長糖尿病及其并發(fā)癥、甲狀腺疾病、血脂異常、繼發(fā)性高血壓、高尿酸血癥及痛風、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松癥、生長發(fā)育異常、垂體疾病、性腺疾病及腎上腺疾病等內(nèi)分泌代謝疾病的診治。