DeniseL.Faustman

　　過去人們一直認為，大多數(shù)1型糖尿病患者在發(fā)病1~2年內(nèi)其胰腺便不再具備功能，無法生成胰島素。本期名刊攻玉的研究采用高敏C肽分析法發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)長病程1型糖尿病患者的血清及尿液中可檢測到胰島素生成的標志物——C肽。這進一步證實，晚期1型糖尿病患者中仍存在對混合餐刺激有反應(yīng)的完整胰島細胞，這些患者在發(fā)病數(shù)十年后仍存在少量可持續(xù)分泌胰島素的功能性胰島細胞。

　　為何我們錯了如此之久？

　　過去人們一直認為，1型糖尿病患者發(fā)病1~2年內(nèi)，其胰腺功能就基本喪失，無法產(chǎn)生胰島素。1986年AlanFoulis公布了其組織學(xué)研究結(jié)果，即長病程糖尿病患者體內(nèi)其實含有少量的完整胰島β細胞。但當時，大多數(shù)人對這一結(jié)果并不認同。有人表示，F(xiàn)oulis所看到的殘存β細胞并無意義，因為其并沒有功能。

　　其實，F(xiàn)oulis并不是第一個通過組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患中含有完整β細胞的科學(xué)家。早在1902年，病理學(xué)家M.B.Schmidt就在1例新發(fā)1型糖尿病患兒的尸檢樣本中發(fā)現(xiàn)了胰島。隨后，陸續(xù)有研究在不同階段的1型糖尿病患者中證實了胰島的存在。但是，GeorgeEisenbarth等人通過測量與胰島素同步分泌的C肽發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者確診后胰腺功能會快速喪失。因此，醫(yī)生及糖尿病研究人員仍然堅信，大多數(shù)1型糖尿病患者在確診數(shù)年后其胰腺功能便會喪失。臨床實踐中，包括我在內(nèi)的很多臨床醫(yī)生都不會向患者及其家人說明其實患者胰腺內(nèi)是含有β細胞的。

　　因為堅信“大多數(shù)1型糖尿病患者在確診數(shù)年后其胰腺功能便會喪失”，故研究者及臨床醫(yī)生主要采用新發(fā)1型糖尿病志愿者進行干預(yù)性免疫試驗，旨在延緩確診后患者少量殘存功能胰島的死亡。在過去20年中，鑒于大多數(shù)人認為1型糖尿病患者的殘存胰島功能僅能持續(xù)較短時間，故大多數(shù)（但并非全部）1型糖尿病免疫干預(yù)試驗采用的受試者都是新發(fā)糖尿病患者或糖耐量受損患者。

　　過去，我本人也堅信上述教條。鑒于有研究顯示免疫治療對終末期NOD1型糖尿病小鼠有一定療效，2008年我的實驗室在傳統(tǒng)檢測方法顯示空腹及刺激后C肽陰性的長病程糖尿病患者中開展了一項雙盲免疫干預(yù)試驗。超敏C肽分析結(jié)果顯示，所有長病程1型糖尿病受試者（免疫治療組及安慰劑對照組）均能檢測到低水平C肽及胰島素分泌。我們后來采用檢測下限為1.5~2.5pmol/L的超敏分析法評估了近200例長病程1型糖尿病患者的C肽水平，并對其進行了隨訪研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病20年內(nèi)患者的C肽水平呈逐漸衰減之趨勢，而非在發(fā)病后1~2年迅速衰減。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，與血糖正常者相比，血糖較高的患者C肽水平更高，這提示1型糖尿病患者的胰島β細胞是具有一定功能的?？偠灾?，在平均病程為19年的患者中，采用超敏C肽分析法63%的患者可檢測到C肽。

　　本期名刊攻玉中Oram及其同事開展的這項最新研究，入選74例糖尿病病程>5年的1型糖尿病患者，采用檢測下限為3.3pmol/L的超敏電化學(xué)免疫熒光C肽分析法，不僅觀察了長病程1型糖尿病患者血清及尿液中的C肽水平，還評估了其對標準化混合餐的反應(yīng)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分別有73%和66%的患者在混合餐耐量試驗后及空腹時可檢測到C肽。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，80%的患者應(yīng)用混合餐后其C肽分泌量增加，提示這些患者中低水平的C肽是具有功能反應(yīng)性的。

　　新研究展現(xiàn)新視角

　　該項新研究的重要意義在于，它進一步證實“晚期1型糖尿病患者具備完整胰島β細胞”，并拓展了我們對這一現(xiàn)象的認識。研究表明，上述患者的殘存β細胞仍具有功能，使證據(jù)的天平向“1型糖尿病患者發(fā)病很長時間后其胰腺仍部分可用，仍能對生理刺激具有反應(yīng)性”傾斜，并明確告訴我們“大多數(shù)長病程1型糖尿病患者可從新型免疫療法中獲益，應(yīng)該被入選至臨床試驗中”。但是，必須承認的是，目前免疫療法在恢復(fù)或維持新發(fā)糖尿病患者的胰島細胞功能方面尚未取得令人興奮的結(jié)果。

　　該研究及Wang等人的研究對十五多年前的科學(xué)觀察研究結(jié)果作出了更好的解釋。首項相關(guān)研究，在1型糖尿病發(fā)病情況不同的雙胞胎中開展。結(jié)果顯示，當雙胞胎中的健康者將其一半胰腺捐贈給病程超過20年的1型糖尿病者后，出人意料的是，移植后數(shù)周而非數(shù)年胰腺就衰竭。也就是說，實際上在大家都認為1型糖尿病發(fā)病數(shù)十年后內(nèi)源性胰腺已經(jīng)死亡、自身免疫已經(jīng)喪失時，1型糖尿病患者在接受胰腺移植后卻發(fā)生了快速的惡性自身免疫反應(yīng)。另有一項對病程長達10年的1型糖尿病患者的長期觀察性研究發(fā)現(xiàn)，有三分之二的患者至少一種糖尿病相關(guān)自身抗體呈陽性，42%的患者兩種或三種自身抗體呈陽性。事后分析顯示，這可能與患者發(fā)病后存在持續(xù)的低水平胰島細胞再生或長期胰島生存延續(xù)，而這會長年累月地激活自身免疫有關(guān)。

　　至于為什么我們曾錯了如此之久？就其原因，有以下三點：①既往我們對組織學(xué)所示的完整胰島并未進行敏感的功能性研究；②傳統(tǒng)的C肽檢測方法對C肽水平較高的患者之檢測效果較好，但并不敏感無法檢測低水平C肽；③人們都被NOD小鼠的實驗結(jié)果（NOD1型糖尿病小鼠發(fā)病后不久C肽就快速下降）所誤導(dǎo)了。實際上，1型糖尿病患者與1型糖尿病動物模型可能是有所不同的。與動物模型相比，1型糖尿病患者中T細胞攻擊進程可能更為緩慢或胰島具有更好的慢性再生能力。目前，已有研究顯示，NOD小鼠治療后可出現(xiàn)少量的胰島再生。但是，目前尚不確定1型糖尿病患者在接受有針對性的治療后是否同樣存在這樣的胰腺修復(fù)反應(yīng)。

　　有些人可能會認為，長病程1型糖尿病患者中殘存的C肽生成作用并無太大的臨床意義。Oram等人的研究則反駁了這一說法。隨著檢測精度的不斷提高和檢測技術(shù)的正確應(yīng)用，C肽能幫助我們理解為什么有些1型糖尿病患者更容易出現(xiàn)致命性低血糖等并發(fā)癥。未來將有進一步的數(shù)據(jù)解答這一重要問題。C肽有可能會成為判斷胰島素生成并與HbA1c聯(lián)合應(yīng)用對糖尿病患者進行病情評估的新指標。Diabetologia上發(fā)表的該研究顯示，采用尿液也能精確測定C肽水平，這有助于患者更頻繁地進行自我監(jiān)測。Oram及其同事所開展的該研究最重要的提示信息在于，大多數(shù)長病程1型糖尿病患者含有少量的可持續(xù)發(fā)揮作用的胰島細胞。這意味著，大多數(shù)長病程1型糖尿病患者可與新發(fā)患者一樣參與免疫干預(yù)治療的相關(guān)臨床試驗，通過抑制長期自身免疫而不僅僅是急性自身免疫來維持胰島素分泌。