Diabetologia精選

　　Diabetologia是歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）的官方月刊，影響因子為6.804，分為評論（Commentary）、綜述（Reviews）、爭鳴（Fordebate）、論著（Articles）等欄目，內(nèi)容涉及臨床試驗、流行病學(xué)調(diào)查、遺傳學(xué)研究、胰島研究、代謝學(xué)、病理生理和并發(fā)癥研究等方面。

　　《國際糖尿病》與Diabetologia進行版權(quán)合作，每期精選部分Diabetologia文章進行刊登，以期幫助國內(nèi)臨床醫(yī)生更加方便快捷地獲取糖尿病領(lǐng)域的最新信息。

　　摘要

　　目的/假設(shè)：鑒于飲食在糖尿病預(yù)防中的作用尚不明確，該研究旨在觀察地中海飲食及血糖負(fù)荷（GL）與糖尿病的相關(guān)性。

　　方法：對以人群為基礎(chǔ)的歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性研究（EPIC）中希臘隊列之?dāng)?shù)據(jù)進行分析，對22295例受試者進行為期11.34年的隨訪，共計2330例受試者罹患2型糖尿病?；€時，對所有受試者行經(jīng)驗證的、訪談式半定量食物頻率問卷，并據(jù)此計算地中海飲食評分（MDS），以確定受試者對傳統(tǒng)地中海飲食的依從性及其膳食GL。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型，在校正潛在混雜因素后計算發(fā)生糖尿病的HR及相應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。

　　結(jié)果：高MDS與糖尿病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，與MDS≤3者相比，MDS≥6者發(fā)生糖尿病的HR為0.88（95%CI：0.78~0.99）。GL則與糖尿病呈正相關(guān)，與最低四分位組相比，GL最高四分位組發(fā)生糖尿病的HR為1.21（95%CI：1.05~1.40）。MDS較高的低GL飲食使糖尿病發(fā)生風(fēng)險降低20%。

　　結(jié)論/解釋：符合傳統(tǒng)地中海飲食原則的低GL飲食也能降低2型糖尿病發(fā)病率。

　　引言

　　世界上很多地區(qū)的糖尿?。ㄖ饕?型糖尿病）患病率均不斷增高。超重及肥胖是糖尿病的主要危險因素，而飲食成分及其他生活方式因素在糖尿病發(fā)病中的作用尚無法量化。多項隊列研究顯示，選用以水果及蔬菜攝入量較高為特點的健康飲食模式可降低糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。特別需要強調(diào)的是，有三項前瞻性研究及一項干預(yù)研究表明，堅持地中海飲食可降低糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。這提示，富含肉類的飲食對糖尿病有不良影響，而富含橄欖油、蔬菜、水果、堅果、谷物及豆類的飲食則對糖尿病有一定的預(yù)防作用。

　　血糖指數(shù)（GI）指的是碳水化合物的消化率及吸收率，它反映了碳水化合物升高血糖水平的能力，該指標(biāo)對糖尿病發(fā)生風(fēng)險具有影響。有研究表明，長期食用高GI食物可增加胰島素需求，促進胰島素抵抗，損害胰腺β細(xì)胞功能，最終導(dǎo)致2型糖尿病。血糖負(fù)荷（GL）是GI與食物中碳水化合物含量之乘積，很多流行病學(xué)研究都采用這一既能反映碳水化合物質(zhì)量（即GI）又能反映其數(shù)量的指標(biāo)對飲食進行描述。數(shù)項但并非所有隊列研究顯示，高GL會增加糖尿病風(fēng)險。

　　為確定人們應(yīng)食用何種食物來預(yù)防糖尿病，研究者在歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性研究（EPIC）的希臘隊列中評估了飲食的地中海評分（MDS）和GL及其與2型糖尿病發(fā)病率的相關(guān)性。我們一直關(guān)注GL而非GI，這主要是因為GL是GI這一常數(shù)與碳水化合物含量這一變量的乘積。鑒于從理論上講堅持地中海飲食及低GL飲食具有可取性，該研究旨在評估符合地中海飲食原則的低GL飲食是否具有益處。

　　方法

　　研究人群EPIC研究是一項前瞻性隊列研究，在歐洲10個國家的23個研究中心開展，旨在探討生物學(xué)、飲食、生活方式及環(huán)境因素在癌癥及其他慢性疾病發(fā)病中的作用。本研究從EPIC研究中入選28572例受試者。研究方案符合赫爾辛基宣言，得到了國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）及雅典大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理委員會的批準(zhǔn)，并獲取了所有受試者的書面知情同意。

　　飲食數(shù)據(jù)由經(jīng)培訓(xùn)的專業(yè)人員采用半定量食物頻率問卷法評估受試者入選研究前一年內(nèi)攝入食物、飲料的情況，進而評估其營養(yǎng)素、酒精及能量攝入情況。

　　采用MDS從地中海飲食的9個關(guān)鍵膳食組分入手，評估受試者飲食與傳統(tǒng)地中海飲食的符合性。傳統(tǒng)地中海飲食常包含的每個膳食組分（蔬菜、豆類、水果與堅果、谷類、魚類與海鮮及單不飽和脂肪/飽和脂肪比例較高）的評分均設(shè)為0或1。若受試者的攝入量高于性別特異性中位數(shù)則評分為1，否則評分為0。而對傳統(tǒng)地中海飲食中攝入量較少的組分如乳制品以及肉類及肉制品而言，若受試者的攝入量≤性別特異性中位數(shù)則評分為1，否則評分為0。此外，男性每日酒精攝入量為10~50g、女性每日酒精攝入量為5~25g被評分為1；否則評分為0。因此，總的MDS評分范圍為0~9分。其中，0分表示對傳統(tǒng)地中海飲食的依從性最小，9分表示對傳統(tǒng)地中海飲食的依從性最大。

　　GL與GI平均每日GL=每份食物中每種碳水化合物的含量總和×每日攝入的平均食物份數(shù)×食物GI。通過GL/可利用的總碳水化合物含量來計算每位受試者的平均每日GI。

　　按照既往文獻報道的標(biāo)準(zhǔn)方式確定膳食問卷中所涉及的各種食物的GI值，并關(guān)注了烹調(diào)/保存方法等有可能影響GI的一些因素。對一些GI值尚不確定的希臘食物，則采用與之相近的食物GI值或食物成分GI值。碳水化合物含量可忽略不計或無碳水化合物的食物（主要是肉類、魚類、脂肪及蛋類）不計GI值。對GL貢獻由大至小的食物依次是面包、水果、意大利面/米飯/其他谷物、糖和糖果、饅頭/蛋糕/餡餅/餅干以及蔬菜，其對男性及女性GL的貢獻值分別為40%和31%、12%和14%、9%和8%、7%和9%、5%和9%及5%和5%。膳食GL與總碳水化合物的相關(guān)系數(shù)為0.91。

　　其他變量數(shù)據(jù)收集受試者基線時的受教育水平、總體力活動水平等信息，并采用標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)ζ溥M行人體測量，進而計算體重指數(shù)（BMI）及腰臀比（WHR）。體力活動水平以一天中每小時的日常能量消耗之代謝當(dāng)量（MET）來表示。

　　受試者及隨訪最初的研究隊列包含28572例受試者。其中，1027例因失訪或隨訪期間無反應(yīng)、2302例因入選時患有糖尿病、2604例因患有癌癥和/或心血管疾病和/或卒中、344例因缺失相關(guān)飲食變量而被排除在外。因此，共計有22295例受試者被納入至最終分析中。由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員定期對受試者或其近親屬進行電話隨訪。

　　糖尿病發(fā)病率通過病歷記錄、出院診斷及死亡證明，根據(jù)隨訪期間應(yīng)用2型糖尿病治療藥物或患者的自我報告確診2型糖尿病。其中近60%的糖尿病經(jīng)由病歷記錄證實，糖尿病的診斷日期則采用病歷記錄、出院診斷及死亡證明中的最早日期或受試者調(diào)查問卷中所示的日期。如果只知道診斷的年份，而不知道確切的診斷日期，則視診斷日期為當(dāng)年的6月30日。計算糖尿病確診日期、因糖尿病外其他原因所致死亡日期或隨訪至2011年12月前的事件數(shù)。

　　統(tǒng)計分析采用Stata統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，描述分類變量的頻率分布及連續(xù)變量的四分位值。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型，評估糖尿病與MDS（分類：0~3分、4分、5分及6~9分）、GL（以性別特異四分位數(shù)進行分類）與GL及MDS聯(lián)合狀態(tài)（GL≤或>性別特異中位數(shù)及MDS≤或>中位數(shù)）的相關(guān)性。模型中，校正了受試者的年齡（以35歲、35~39歲、40~44歲、45~49歲、50~54歲、55~59歲、60~64歲、65~69歲及≥70歲進行分類）、性別、受教育水平（分為四個等級）、BMI、體力活動水平及WHR（以性別特異四分位數(shù)進行分類）。鑒于GL與碳水化合物存在較高的相關(guān)性，為避免過度校正，評估MDS及GL與MDS聯(lián)用的模型進一步校正了總能量攝入（根據(jù)性別特異性四分位數(shù)進行分類）情況，評估GL的模型則進一步校正了非碳水化合物能量攝入（根據(jù)性別特異性四分位數(shù)進行分類）情況。

　　研究者還應(yīng)用校正總能量攝入情況后用于評估GL的模型，估算了不同GI人群（根據(jù)性別特異性四分位數(shù)進行分類）發(fā)生糖尿病的HR。

　　對整個研究人群進行統(tǒng)計分析，并對不同年齡、性別、BMI及體力活動水平人群進行相應(yīng)的亞組分析。

　　結(jié)果

　　在中位隨訪11.34年間，對234935人年的隨訪分析顯示，共計有2330例受試者罹患2型糖尿病。MDS不同組及GL四分位各組受試者的基線特征見表1，其中男性的GL四分位界值為105.1、129.0和158.0，女性的GL四分位界值為87.0、105.5和127.1。分析顯示，受教育程度較高的受試者對地中海飲食的依從性更高，年輕受試者飲食的GL顯著高于老年受試者。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，GL與MDS呈較弱的正相關(guān)關(guān)系（Spearman相關(guān)系數(shù)為0.28），MDS評分由低到高四組（≤3分、4分、5分及≥6分）受試者的平均GL分別為102.1、111.4、118.4和129.4。

　　不同MDS組的總體及各BMI水平亞組患者發(fā)生2型糖尿病的HR及95%可信區(qū)間見表2?？偟膩碚f，地中海飲食依從性增高與2型糖尿病發(fā)病呈顯著負(fù)相關(guān)；與MDS≤3者相比，MDS≥6的受試者發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險顯著降低（HR=0.88，95%CI：0.78~0.99）。對BMI不同人群的亞組分析結(jié)果顯示，在BMI<25kg/m2及BMI≥25kg/m2的受試者中，上述HR分別為0.94（95%CI：0.63~1.40）和0.87（95%CI：0.77~0.98）（異質(zhì)性檢驗P值=0.868）。進一步的分析顯示，不同年齡、性別及體力活動水平人群中地中海飲食依從性與2型糖尿病的關(guān)系均無顯著異質(zhì)性，P值分別為0.560、0.487和0.495。

　　2型糖尿病與GL的相關(guān)性見表3。與最低四分位組相比，由低至高其他三個GL四分位組受試者的2型糖尿病風(fēng)險呈顯著增高趨勢（P=0.013），發(fā)生2型糖尿病的HR分別為1.11（95%CI：0.98~1.25）、1.13（95%CI：0.99~1.29）和1.21（95%CI：1.05~1.40）。進一步校正其他膳食因素對上述結(jié)果并無顯著影響。具體而言，校正脂肪、纖維素、酒精及肉類攝入情況后，與GL最低四分位組相比，GL最高四分位組受試者發(fā)生2型糖尿病的HR分別為1.21（95%CI：1.05~1.41）、1.21（95%CI：1.02~1.44）、1.18（95%CI：1.02~1.37）和1.20（95%CI：1.04~1.39）。對不同BMI人群的亞組分析顯示，在BMI<25kg/m2及BMI≥25kg/m2的受試者中，上述HR分別為0.77（95%CI：0.47~1.25，趨勢P值=0.308）和1.26（95%CI：1.08~1.47，趨勢P值=0.004）（異質(zhì)性檢驗P值=0.494）。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，不同年齡、性別及體力活動水平人群中GL與2型糖尿病的關(guān)系均無顯著異質(zhì)性，P值分別為0.113、0.951和0.415。

　　與最低四分位組受試者相比，由低至高其他三個GI四分位組受試者發(fā)生2型糖尿病的HR分別為1.14（95%CI：1.01~1.29）、1.13（95%CI：1.00~1.28）和1.14（95%CI：1.01~1.30）。不同BMI水平組受試者中，兩者的相關(guān)性并無異質(zhì)性（P=0.772）。

　　GL及MDS對2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險的聯(lián)合影響如表4所示。與高GL+低MDS飲食組[（MDS≤4，GL>129.0（男性）/105.5（女性）]相比，高GL+高MDS飲食組、低GL+低MDS飲食組以及低GL+高MDS飲食組受試者發(fā)生2型糖尿病的HR分別為0.89（95%CI：0.79~1.00）、0.89（95%CI：0.78~1.02）和0.82（95%CI：0.71~0.95）。GL與MDS對2型糖尿病發(fā)病的影響并無顯著交互作用（P=0.722）。

　　討論

　　該研究之?dāng)?shù)據(jù)表明，地中海飲食與低GL/GI飲食均可降低糖尿病風(fēng)險，且地中海飲食降低糖尿病風(fēng)險的作用不受GL水平的影響（交互P值=0.722）。在根據(jù)MDS及GL高低對飲食進行二分類的各組受試者中，以高MDS+低GL組的糖尿病風(fēng)險最低。在地中海飲食中，對GL貢獻較小的橄欖油及蔬菜占了很大的部分，故該飲食的GL較低也就不足為奇。該研究顯示，高MDS+低GL飲食可使2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險降低約20%。

　　1995年，Trichopoulou及其同事率先創(chuàng)建了一種評估對地中海飲食依從性的簡單評分系統(tǒng)。自那時起，人們就開始應(yīng)用和修訂該評分系統(tǒng)用以評估地中海飲食與總死亡率以及心腦血管疾病特定健康結(jié)局、總體癌癥及各種癌癥之間的相關(guān)性。2型糖尿病與上述疾病存在共同的危險因素，多項隊列研究顯示，2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險與較高的地中海飲食依從性呈負(fù)相關(guān)。其中，規(guī)模最大的一項研究對EPIC隊列中11994例糖尿病患者（不包括挪威及希臘患者）的分析發(fā)現(xiàn)，與依從性較低者相比，對地中海飲食依從性處于中等及較高水平的人群發(fā)生糖尿病的HR分別為0.93（95%CI：0.86~1.01）和0.88（95%CI：0.79~0.97）；在肥胖受試者中，地中海飲食依從性與糖尿病的相關(guān)性有所減弱。但是，該研究中，肥胖對兩者的相關(guān)性并無顯著影響。雖然地中海飲食在體重控制中的作用尚存爭議，但在地中海國家開展的大多數(shù)研究中，地中海飲食的依從性與超重并無相關(guān)性。這提示，地中海飲食預(yù)防糖尿病的作用可能并不是通過體重控制而是通過地中海飲食的一些膳食特征來實現(xiàn)的。但是，隊列研究極少記錄隨訪期間受試者的體重變化信息，故通常難以解答地中海飲食預(yù)防糖尿病的作用機制。

　　另一項研究對13380例西班牙大學(xué)畢業(yè)生進行了為期4.4年的隨訪。研究結(jié)束時，共計103例受試者罹患糖尿病。其結(jié)果顯示，與地中海飲食依從性最低組（MDS<3）相比，對地中海飲食依從性非常高的受試者（MDS≥7）之糖尿病風(fēng)險顯著降低（發(fā)病率比為0.17，95%CI：0.04~0.72）。

　　GISSI-Prevenzione研究入選8291例有近期心肌梗死病史的印度患者，對其隨訪3.5年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地中海飲食可顯著降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險；與最低四分位組相比，對地中海飲食的依從性位于最高四分位組的受試者發(fā)生糖尿病的OR值為0.65（95%CI：0.49~0.85）。但是，GISSI-Prevenzione研究有其局限性。首先，研究中的MDS僅根據(jù)生熟蔬菜、水果、魚及橄欖油的攝入情況進行評估；其次，與對照飲食組相比，地中海飲食組的2型糖尿病患者的血糖控制情況更好。

　　目前尚不確定地中海飲食的哪個組分對其預(yù)防糖尿病的作用貢獻最大。地中海飲食的獨特特點在于采用的是特級初榨橄欖油，因此單不飽和脂肪酸/飽和脂肪酸比例較高。對膳食脂肪與糖尿病的回顧分析顯示，特級初榨橄欖油能改善胰島素敏感性，降低2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險。但一項在心血管高危受試者中開展的隨機對照研究卻發(fā)現(xiàn)，與低脂飲食組相比，輔以特級初榨橄欖油及堅果的兩個地中海飲食組的糖尿病發(fā)病風(fēng)險并無差異，HR分別為0.49（95%CI：0.25~0.97）和0.48（95%CI：0.24~0.96）。但這項隨機研究的樣本量相對較小，在對418例受試者為期4年的中位隨訪期間僅54例受試者罹患2型糖尿病。

　　該研究有關(guān)GL的結(jié)果與2008年發(fā)表的一項系統(tǒng)回顧的結(jié)果相一致。該系統(tǒng)回顧顯示，與最低四分位組相比，最高四分位組受試者發(fā)生糖尿病的匯集RR值為1.27（95%CI：1.12~1.45）。隨后，有8項研究進一步探討了這一問題。其中，規(guī)模最大的一項研究對護士健康研究的最新數(shù)據(jù)進行了分析。其結(jié)果顯示，共計新發(fā)近7000例糖尿??；與最低四分位組相比，GL最高四分位組受試者的糖尿病發(fā)病率顯著增加了30%。中國及荷蘭開展的兩項隊列研究也發(fā)現(xiàn)，GL與糖尿病呈正相關(guān)，且相關(guān)程度相當(dāng)。但是，也有五項研究顯示，兩者并無明確的相關(guān)性。不過，除美國黑人女性健康研究入選了1900余例受試者外，其他四項研究的樣本量均較小。

　　與既往大多數(shù)研究一樣，該研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與不同食物中的碳水化合物之血糖反應(yīng)性指標(biāo)--GI具有相關(guān)性。

　　高GL飲食可使血糖及胰島素水平迅速增高。機體對胰島素需求的長期增加可最終導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞衰竭，進而引發(fā)糖耐量受損及胰島素抵抗增加，而后兩者均是糖尿病的預(yù)測因素。此外，膳食高GL也不利于糖尿病患者的血糖控制。

　　超重患者在血糖負(fù)荷后通常更易出現(xiàn)不能控制的餐后高血糖。既往兩項研究表明，膳食高GL在超重及肥胖患者糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。盡管本研究未發(fā)現(xiàn)不同BMI水平人群之間具有顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，但其結(jié)果與該觀察性研究相一致。

　　該研究具有下述顯著優(yōu)勢：①其是基于一般人群的隊列研究，涉及了很大一部分堅持地中海飲食的受試者；②研究的樣本量較大，隨訪時間相對較長，有助于識別大量的糖尿病病例；③為前瞻性研究，確保了暴露與疾病的時間先后順序，并使飲食習(xí)慣相關(guān)的信息偏倚最小化。但是，鑒于該研究是一項持續(xù)性研究，而飲食是一種可變化的因素，故無法確保整個隨訪期間研究隊列的飲食習(xí)慣一直保持一致。為此，研究者除外了罹患易在確診后改變飲食習(xí)慣的疾?。ò┌Y、卒中或心血管疾?。┑氖茉囌?。同時，研究者額外進行了一年的研究，并獲得了基本相同的結(jié)果，從而排除了隱性糖尿病對飲食習(xí)慣的潛在影響。

　　眾所周知，有很大一部分中老年人患有未被診斷的2型糖尿病。在該研究中，上述患者被歸入非糖尿病組。如果未被診斷的2型糖尿病與飲食的相關(guān)性與確診的2型糖尿病相似，那么研究就低估了飲食與糖尿病的真實相關(guān)性。

　　就混雜因素而言，超重及肥胖是糖尿病的主要危險因素，而高GL飲食會促進體重增加，故研究非常謹(jǐn)慎地校正了與體型相關(guān)的主要因素（如BMI、WHR、能量攝入及體力活動）。

　　綜上可見，該項在一般人群中開展的前瞻性隊列研究顯示，符合地中海飲食原則的低GL飲食同樣能降低2型糖尿病的發(fā)病率。