雖然強(qiáng)力證據(jù)表明遺傳因素決定了1型糖尿病的易感性，但包括發(fā)病率快速升高在內(nèi)的很多證據(jù)提示非遺傳因素在1型糖尿病的發(fā)病中也發(fā)揮了重要作用。遺憾的是，目前尚無單一環(huán)境因素被證實(shí)是1型糖尿病的確切病因。

　　大量證據(jù)表明，環(huán)境因素參與了1型糖尿病的發(fā)病，但人們對(duì)其作用的性質(zhì)及時(shí)間知之甚少。眾所周知，產(chǎn)前環(huán)境在后代2型糖尿病的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，該綜述詳細(xì)探討了產(chǎn)前環(huán)境對(duì)1型糖尿病的潛在影響。雖然6月齡之前自身免疫性1型糖尿病較為罕見，但能預(yù)測(cè)未來1型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)源性自身抗體在6~12月齡時(shí)就可以檢測(cè)到，這提示在某些病例中可能在這個(gè)年齡段之前環(huán)境因素就開始發(fā)揮作用了。觀察性研究顯示，與1型糖尿病父親相比，1型糖尿病母親更不易將糖尿病傳給其后代。雖然其確切的作用尚不清楚，但卻間接提示產(chǎn)前環(huán)境可能具有保護(hù)效應(yīng)。隨著產(chǎn)婦分娩時(shí)年齡的增加及體重增大，其后代兒童期1型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。但是，這種相關(guān)性比較弱，存在異質(zhì)性，且不太可能與1型糖尿病存在直接的因果關(guān)系。因此，從有關(guān)產(chǎn)婦腸病毒感染或各種營養(yǎng)暴露的相關(guān)研究中，我們尚無法得出明確的結(jié)論。剖腹產(chǎn)兒童的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)輕度增加，提示分娩過程本身可能也發(fā)揮了一定的作用，而缺乏與母體細(xì)菌的接觸是其可能的機(jī)制之一?？傊?，目前雖有間接證據(jù)提示母體或胎兒宮內(nèi)環(huán)境可能會(huì)調(diào)節(jié)1型糖尿病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，但尚缺乏實(shí)證研究證據(jù)的支持。1型糖尿病通常在生命的早期階段就開始了，但是目前還不確定其是開始于出生前，還是出生后。

　　引言

　　各種產(chǎn)后特征（如智力）的病因研究觀察了出生順序及產(chǎn)婦年齡等圍產(chǎn)期因素的作用，但“通常發(fā)生于成年期的慢性疾病如癌癥及糖尿病也可能起源于宮內(nèi)的理念”現(xiàn)在也正在慢慢被接受。盡管其機(jī)制尚不確定，但低出生體重與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性已經(jīng)非常明確。奇怪的是，如下所述，高出生體重（>4kg）似乎也能增加兒童期1型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而宮內(nèi)環(huán)境被認(rèn)為會(huì)影響免疫系統(tǒng)的發(fā)育及兒童過敏性疾病的發(fā)生。

　　雖然強(qiáng)力證據(jù)表明遺傳因素決定了1型糖尿病的易感性，但包括發(fā)病率快速升高在內(nèi)的很多證據(jù)提示非遺傳因素在1型糖尿病的發(fā)病中也發(fā)揮了重要作用。遺憾的是，目前尚無單一環(huán)境因素被證實(shí)是1型糖尿病的確切病因。其中一個(gè)可能的原因就是環(huán)境因素在疾病發(fā)生早期發(fā)揮作用的窗口期非常短，且需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能發(fā)揮作用或?qū)膊“l(fā)病的早期標(biāo)志物產(chǎn)生影響。但是，至少理論上來說，環(huán)境因素可以：①在潛在的有害免疫反應(yīng)被激活前啟動(dòng)疾病的發(fā)??；②促進(jìn)或延緩可引發(fā)顯性糖尿病的免疫反應(yīng)的發(fā)生；③促進(jìn)處于β細(xì)胞衰竭初期人群糖尿病的發(fā)病。

　　近期的綜述探討了產(chǎn)后環(huán)境暴露如嬰兒喂養(yǎng)等膳食因素、出生后生長(zhǎng)情況、病毒感染、腸道菌群、毒素等在1型糖尿病發(fā)病中的潛在作用。在本文中，研究者則概述了產(chǎn)前環(huán)境與后期免疫介導(dǎo)的糖尿病之間可能存在的關(guān)系。

　　1型糖尿病的自然病史

　　1型糖尿病時(shí)胰腺β細(xì)胞被免疫系統(tǒng)選擇性地破壞，自身反應(yīng)性T細(xì)胞在其中發(fā)揮了重要作用。其詳細(xì)的機(jī)制非常復(fù)雜，超出了本綜述的討論范圍。人們發(fā)現(xiàn)了很多遺傳易感基因位點(diǎn)，但一般來說其作用非常弱。唯一例外的是HLA基因，它在1型糖尿病的發(fā)病中發(fā)揮了非常重要的作用。近年來，在很多人群中攜帶最高風(fēng)險(xiǎn)基因型（DR4-DQ8/DR3-DQ2）的新發(fā)1型糖尿病患兒的比例均有所降低。這提示，不明環(huán)境因素的變化導(dǎo)致了高侵入性容許性基因型的產(chǎn)生。

　　針對(duì)胰島素的胰島自身抗體、谷氨酸脫羧酶、胰島細(xì)胞抗原2（又被稱為IA-2或蛋白酪氨酸磷酸酶樣N前體蛋白抗體）及鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8通常在臨床癥狀出現(xiàn)前就存在于患者的循環(huán)中，可在近90%的確診患者體內(nèi)被檢測(cè)到。既往對(duì)“抗獨(dú)特型抗體具有保護(hù)健康人群不發(fā)生自身免疫的作用，缺乏這些抗體會(huì)導(dǎo)致胰島自身抗體具有致病性”的認(rèn)知存在爭(zhēng)議，但現(xiàn)有證據(jù)表明上述抗體并不直接參與殺滅β細(xì)胞的過程。

　　雖然β細(xì)胞及針對(duì)β細(xì)胞的免疫系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期及產(chǎn)后階段持續(xù)發(fā)育成熟，但實(shí)際上妊娠中期的胎兒其β細(xì)胞及免疫系統(tǒng)已經(jīng)具備了一定的功能。但是，典型的自身免疫性1型糖尿病一般不發(fā)生于新生兒，在6月齡以下兒童中極為罕見。根據(jù)一般的免疫學(xué)原理，胎兒可能在某種程度上會(huì)處于耐受狀態(tài)。有時(shí)在臍帶血中可檢測(cè)到胰島自身抗體，而目前已發(fā)表的相關(guān)數(shù)據(jù)尚存爭(zhēng)議。人類相關(guān)證據(jù)提示，臍帶血中的胰島自身抗體主要來自于母體，并不增加兒童1型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，有大型研究表明，孕婦胰島自身抗體可能會(huì)降低后代1型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　出生隊(duì)列研究顯示，具有疾病預(yù)測(cè)價(jià)值的胰島自身抗體的血清轉(zhuǎn)化偶爾可發(fā)生于6月齡之前。長(zhǎng)期隨訪提示，在9~18月齡時(shí)胰島自身抗體血清轉(zhuǎn)化的發(fā)病率最高，且絕大多數(shù)在兒童期進(jìn)展為1型糖尿病者在2~4歲前會(huì)表達(dá)胰島自身抗體。

　　盡管目前證據(jù)表明臨床相關(guān)胰島自身抗體的血清轉(zhuǎn)化是一種發(fā)生于產(chǎn)后的現(xiàn)象，但其仍可能在出生前或出生后不久發(fā)生，會(huì)對(duì)以后胰島自身抗體及1型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展具有潛在影響。目前，其相關(guān)的機(jī)制尚不清楚，可能機(jī)制如下：

　　雙胞胎及其他家庭性研究

　　與非孿生同胞相比，異卵雙胞胎的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非孿生同胞與異卵雙胞胎含有50%的共同基因，但與非孿生同胞相比異卵雙胞胎存在更高的風(fēng)險(xiǎn)，如果雙胎及出生順序本身對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)無影響的話，這提示宮內(nèi)環(huán)境或早期的共同生活環(huán)境可能會(huì)影響疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。意大利的一項(xiàng)近期研究顯示，與非孿生同胞相比，異卵雙胞胎中疾病復(fù)發(fā)的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)可能要更高一些。但是，雙胞胎的估計(jì)不太精確，各研究之間也存在差異，與非孿生同胞之間的比較缺乏直接的可比性。因此，亟需在該領(lǐng)域中進(jìn)行更大規(guī)模的研究才能得出明確結(jié)論。

　　與1型糖尿病母親相比，1型糖尿病父親之后代的風(fēng)險(xiǎn)增高Warram等人首先發(fā)現(xiàn)，與1型糖尿病父親相比，1型糖尿病母親的后代發(fā)生1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更低。后來，很多其他研究者進(jìn)一步證實(shí)了該現(xiàn)象。其相關(guān)的機(jī)制尚不清楚，宮內(nèi)環(huán)境可能在其中發(fā)揮了重要作用。例如產(chǎn)婦高血糖會(huì)刺激β細(xì)胞的生長(zhǎng)與成熟。但德國的BABYDIAB研究卻發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病女性妊娠期間的HbA1c與其后代的胰島自身抗體或1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間呈U型曲線關(guān)系，難以解釋之前的假設(shè)。大多數(shù)家族聚集性研究顯示，早發(fā)疾病患者的親屬存在較高的疾病早發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這是在預(yù)料之中的，因?yàn)檫z傳因素在其中發(fā)揮了重要作用，但并不是所有有關(guān)母親發(fā)病年齡的數(shù)據(jù)都是一致的。最近，Harjutsalo等人發(fā)現(xiàn)，母親的發(fā)病年齡與后代1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間并無相關(guān)性，并強(qiáng)調(diào)只有在雙親都在兒童期罹患1型糖尿病時(shí)父親伴有1型糖尿病才會(huì)增加后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。盡管上述結(jié)果未達(dá)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其他研究也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。美國一項(xiàng)以診室為基礎(chǔ)的研究顯示，母親伴有早發(fā)1型糖尿病時(shí)后代也存在較高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但該風(fēng)險(xiǎn)與父親的發(fā)病年齡無關(guān)。有關(guān)妊娠前后患有糖尿病的母親之后代的研究，有助于解析與遺傳性機(jī)制相比宮內(nèi)環(huán)境的相對(duì)貢獻(xiàn)。成人發(fā)病的1型糖尿病相對(duì)較為罕見，且需要對(duì)發(fā)病年齡差異進(jìn)行控制，這均使得上述研究難以開展。

　　產(chǎn)婦年齡、出生體重、剖宮產(chǎn)及圍產(chǎn)期相關(guān)因素

　　近年來對(duì)1型糖尿病圍產(chǎn)期因素及風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)回顧及個(gè)體患者數(shù)據(jù)分析共有20余項(xiàng)研究，涉及10000余例1型糖尿病患者。結(jié)果顯示，后代糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)與剖宮產(chǎn)、出生體重及產(chǎn)婦分娩年齡呈現(xiàn)不同程度的弱相關(guān)性（圖1）。被納入薈萃分析的很多研究本身并未得到明顯的陽性結(jié)果，且很多情況下各研究所得的相關(guān)性方向也并不一致。大多數(shù)原創(chuàng)性研究采用的是病例對(duì)照設(shè)計(jì)，容易出現(xiàn)選擇性偏倚，有時(shí)還可能會(huì)存在回憶偏倚。但是大多數(shù)結(jié)果與大型隊(duì)列研究的結(jié)果相一致。一些有關(guān)遺傳易感性兒童的縱向研究也觀察了上述因素與胰島自身抗體之間的相關(guān)性。與以1型糖尿病作為終點(diǎn)的研究相比，這些縱向研究中伴有胰島自身抗體兒童的數(shù)量普遍較少。圍產(chǎn)期因素極有可能代表了與1型糖尿病發(fā)病相關(guān)但卻尚未被識(shí)別的環(huán)境暴露，在不同人群中發(fā)揮著不同的作用。這些研究的價(jià)值在于有助于提出“圍產(chǎn)期因素與后代1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)”的假設(shè)。同時(shí)，研究還探討了一些常規(guī)記錄的圍產(chǎn)期因素與1型糖尿病的相關(guān)性，但是大多并未得到一致的結(jié)果。

　　大多數(shù)研究因素的相關(guān)研究均涉及14~31項(xiàng)獨(dú)立研究，共計(jì)近10000例1型糖尿病患者。所有協(xié)變量的估計(jì)值均校正了產(chǎn)婦年齡及生育間隔，而出生順序的估計(jì)值則僅校正了產(chǎn)婦年齡。

　　分娩年齡與出生順序20世紀(jì)60年代到90年代期間，科學(xué)家開展了有關(guān)分娩年齡及出生順序與1型糖尿病相關(guān)性的各種不同設(shè)計(jì)的研究。對(duì)這些新研究的匯集分析顯示，雖然不同研究所觀察到的相關(guān)性強(qiáng)弱存在明顯的異質(zhì)性，但大多數(shù)研究均表明母親分娩年齡越大，其后代發(fā)生1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)越高。目前，對(duì)其具體原因尚無令人滿意的解釋，但推測(cè)分娩年齡可能是某種母體累積暴露情況的標(biāo)志物。

　　目前，尚無評(píng)估獨(dú)立于產(chǎn)婦年齡及出生順序外父親年齡與后代1型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的系統(tǒng)回顧。有研究發(fā)現(xiàn)兩者間存在獨(dú)立的正相關(guān)關(guān)系，但也有研究未發(fā)現(xiàn)兩者具有相關(guān)性。在嚙齒類動(dòng)物中，雙親的飲食均會(huì)影響后代組織DNA甲基化的程度、microRNA的水平及基因表達(dá)。而在人類1型糖尿病中其相關(guān)性尚不確定，父源性非遺傳因素可能會(huì)影響后代1型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。下文將對(duì)1型糖尿病表觀遺傳學(xué)機(jī)制的潛在作用進(jìn)行詳細(xì)的討論。

　　Strachan發(fā)現(xiàn)雙胞胎中年齡較大者不易患濕疹及花粉癥，并創(chuàng)立了“衛(wèi)生假說”。筆者認(rèn)為，這可能與雙胞胎在新生兒早期存在更多的感染暴露風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但未考慮其他潛在因素的影響。雖然這是一個(gè)非常有吸引力的假設(shè)，但對(duì)1型糖尿病而言尚未得到有關(guān)具體感染分析或更直接的暴露評(píng)估的個(gè)體水平流行病學(xué)研究的進(jìn)一步證實(shí)。從理論上講，產(chǎn)婦免疫力等產(chǎn)前機(jī)制可能在出生順序與1型糖尿病相關(guān)性中發(fā)揮了一定的作用。但是，出生順序與1型糖尿病的相關(guān)性較弱，且存在異質(zhì)性，這提示其效應(yīng)可能是非常弱的，且不易受其他因素的混雜影響。近期觀察性研究顯示，與生育間隔較長(zhǎng)者相比，生育間隔較短（不足3年）的母親所生孩子發(fā)生1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更低，有待于進(jìn)一步的研究。

　　剖宮產(chǎn)剖宮產(chǎn)會(huì)增加1型糖尿病發(fā)病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，但各研究的具體結(jié)果存在一定的差異。最近德國的BABYDIAB研究顯示，剖宮產(chǎn)并不增加胰島自身抗體，但卻會(huì)增加從伴有胰島自身抗體向1型糖尿病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，這還有待于在其他縱向研究中進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。不論剖宮產(chǎn)是主要與胰島自身抗體還是與從伴有胰島自身抗體向臨床1型糖尿病的進(jìn)展有關(guān)，其潛在的機(jī)制均尚不明確。推測(cè)認(rèn)為，其可能與剖宮產(chǎn)所導(dǎo)致的分娩時(shí)間改變及嬰兒腸道菌群組成變化有關(guān)。

　　出生時(shí)的身長(zhǎng)及孕周匯集分析顯示，出生時(shí)的身長(zhǎng)及孕周與1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)具有較弱的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。但是，獨(dú)立于產(chǎn)婦糖尿病之外，出生體重與1型糖尿病的正相關(guān)關(guān)系存在一定的異質(zhì)性。來自1型糖尿病女性后代的數(shù)據(jù)與一般人群的相關(guān)數(shù)據(jù)可能并無可比性，但BABYDIAB研究的數(shù)據(jù)表明，出生體重與胰島自身抗體或1型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈U型曲線關(guān)系。有人提出HLA及INS基因多態(tài)性對(duì)兩者的相關(guān)性可能會(huì)產(chǎn)生混雜影響，但目前證據(jù)似乎并不支持在一般人群中高出生體重與1型糖尿病的相關(guān)性是由遺傳因素所致。此外，妊娠時(shí)間縮短也與1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)呈弱相關(guān)性。其具體機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能與高出生體重或產(chǎn)后的快速增長(zhǎng)會(huì)促進(jìn)胰島素分泌，使β細(xì)胞更易受損有關(guān)。因?yàn)閲a(chǎn)期的體型及生長(zhǎng)均與后期的肥胖及青春期的來臨時(shí)間具有相關(guān)性，因此，對(duì)胰島素分泌及其作用的細(xì)微調(diào)節(jié)有可能會(huì)在圍產(chǎn)期體型或生長(zhǎng)與后續(xù)1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性中發(fā)揮重要作用。

　　妊娠期間孕婦吸煙Dahlquist及K?llén發(fā)現(xiàn)，妊娠期間孕婦吸煙可能會(huì)降低其后代1型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前有關(guān)該話題共計(jì)至少有11項(xiàng)研究，但各研究的結(jié)果、結(jié)論及數(shù)據(jù)質(zhì)量之間存在較大的異質(zhì)性。在出生前后不久就注冊(cè)記錄了產(chǎn)婦吸煙信息的相關(guān)研究，其結(jié)果與Dahlquist及K?llén的初步觀察結(jié)果較為一致。有4項(xiàng)出生隊(duì)列研究對(duì)胰島自身抗體進(jìn)行了縱向隨訪，共計(jì)入選244例受試者，但均未發(fā)現(xiàn)顯著的相關(guān)性。孕婦吸煙可能會(huì)影響后代某些方面的免疫功能及DNA的甲基化，但還是要審慎作出“妊娠期間孕婦吸煙會(huì)降低后代1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)”的結(jié)論，因?yàn)槠渲锌赡艽嬖诤芏喾矫娴臐撛谡`差。

　　宮內(nèi)感染

　　先天性風(fēng)疹感染與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)先天性風(fēng)疹是因在妊娠期間不具有免疫力而感染風(fēng)疹病毒，致使胎兒存在病毒血癥所致。因發(fā)病時(shí)間及感染的嚴(yán)重程度不同，其臨床表現(xiàn)也不同。其主要臨床表現(xiàn)為低出生體重、耳聾及智力下降。對(duì)1940年左右出生的50例先天性風(fēng)疹患者為期25年的回顧性研究顯示，1例伴有未確診的糖尿病。被感染兒童的胰腺中可見風(fēng)疹病毒。一般來說，有近10%~20%的先天性風(fēng)疹綜合征患者伴有糖尿病，但很多研究卻提示先天性風(fēng)疹綜合征會(huì)降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。此外，報(bào)告中的患者包含了糖耐量受損的患者、未接受胰島素治療的糖尿病患者及臨床特征描述不清的患者。有些患者伴有1型糖尿病的典型癥狀，但很多患者的癥狀并不典型且存在病毒血癥、低出生體重及胰腺發(fā)育不全等其他可能導(dǎo)致高血糖的原因。目前，世界上大部分地區(qū)均已能通過常規(guī)免疫接種來預(yù)防先天性風(fēng)疹，所以我們有可能永遠(yuǎn)無法明確其與1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的確切關(guān)系。但目前來說，風(fēng)疹病毒的相關(guān)研究為宮內(nèi)感染使后代易發(fā)生糖尿病提供了證據(jù)支持。

　　宮內(nèi)腸病毒感染很多研究表明，產(chǎn)婦感染腸病毒會(huì)影響后代1型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但這些研究大部分是中小型研究，應(yīng)用的方法不盡相同，所得結(jié)果也不一致。其中，規(guī)模最大的一項(xiàng)研究顯示，血清學(xué)證據(jù)證實(shí)的妊娠期間腸病毒感染與兒童1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加具有輕度相關(guān)性。其他文章也曾就產(chǎn)后腸病毒及其他病毒感染的潛在作用進(jìn)行了廣泛的討論，探討了其可能的作用機(jī)制，故本文不再贅述。方法學(xué)上的困難使得對(duì)宮內(nèi)腸病毒及其他病毒感染相關(guān)數(shù)據(jù)的解讀變得較為復(fù)雜，目前尚未得出明確結(jié)論。

　　宮內(nèi)營養(yǎng)

　　生命早期營養(yǎng)會(huì)影響胰島自身抗體或1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，之前也有文章對(duì)其潛在的機(jī)制進(jìn)行了綜述?？v向出生隊(duì)列研究的探索性分析觀察了妊娠期間孕婦飲食因素（如不同食物及營養(yǎng)素的攝入量）與其后代胰島自身抗體或1型糖尿病的相關(guān)性，但目前為止尚無有說服力的證據(jù)證實(shí)上述相關(guān)性。

　　孕婦長(zhǎng)鏈n-3脂肪酸與維生素D一項(xiàng)回顧性調(diào)查報(bào)告顯示，1型糖尿病兒童的母親通常在妊娠期間食用的魚肝油較少。但要想確定兩者的相關(guān)性，最好能首選涉及了生物標(biāo)志物的前瞻性研究，因?yàn)槠淠軠p少回憶偏倚及選擇偏倚。魚肝油富含維生素D和長(zhǎng)鏈n-3脂肪酸——二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA），具有抗炎作用。一項(xiàng)有關(guān)妊娠后期產(chǎn)婦血清磷脂中DHA、EPA及其他脂肪酸的回顧性研究，并未發(fā)現(xiàn)上述成分與后代15歲之前的1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，但這并不排除在樣本儲(chǔ)存期間多不飽和脂肪酸發(fā)生降解的可能性。Oresic等人開展的糖尿病預(yù)測(cè)與預(yù)防（DIPP）研究采用脂質(zhì)組學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，進(jìn)展為1型糖尿病的兒童從出生到血清轉(zhuǎn)化前血樣中的多種脂類均發(fā)生了變化。

　　妊娠期間的維生素D狀態(tài)可能對(duì)胎兒的發(fā)育具有極其重要的意義。胎盤中的蛻膜及滋養(yǎng)細(xì)胞可產(chǎn)生1-α羥化酶，故妊娠期間1，25-二羥維生素D的血漿水平通常會(huì)增高。目前，探討孕婦維生素D水平與其后代1型糖尿病相關(guān)性的研究較少，且結(jié)果并不一致。DIPP研究顯示，孕婦從食物或補(bǔ)充劑中所攝入的膳食維生素D攝入量與胰島自身抗體并不相關(guān)。挪威一項(xiàng)研究表明，妊娠后期血清25羥-維生素D水平增高可降低后代1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)；而芬蘭一項(xiàng)妊娠早期的研究則并未發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)性。這些結(jié)果的差異是否歸因于血清取樣時(shí)間及分析方法的差異或其他因素還有待于進(jìn)一步的觀察。

　　實(shí)驗(yàn)證據(jù)

　　到目前為止所討論的證據(jù)都來自于觀察性研究，解讀其結(jié)果時(shí)必須注意潛在混雜因素、測(cè)量誤差及選擇偏倚的影響。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)雖能控制混雜因素，但也存在選擇偏倚、樣本量及對(duì)比暴露有限等局限性，降低了其統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。此外，出于倫理或現(xiàn)實(shí)方面的原因，不是所有的暴露均能進(jìn)行隨機(jī)化。當(dāng)然，很多隨機(jī)化是可以通過一些技巧來實(shí)現(xiàn)的。但是我們還未發(fā)現(xiàn)正在進(jìn)行的有關(guān)產(chǎn)前因素的隨機(jī)研究具有觀察其對(duì)胰島自身抗體或1型糖尿病影響的效力。

　　一些動(dòng)物研究也探討了圍產(chǎn)期環(huán)境與自身免疫性糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，但其結(jié)果并不一定適用于人類。NOD小鼠在宮內(nèi)或出生后的早期階段維生素D耗竭可增加糖尿病的累積發(fā)病率；但在宮內(nèi)或出生后早期階段補(bǔ)充維生素D則對(duì)糖尿病發(fā)病無影響。

　　在妊娠NOD小鼠中，限制膳食能量攝入可降低其后代的出生體重及糖尿病發(fā)病率，這與對(duì)人類的觀察性研究結(jié)果一致。與NOD代孕小鼠相比，NOD胚胎植入代孕的DBA/2雌性小鼠后可降低糖尿病的發(fā)病率。分析認(rèn)為，這可能與孕婦的自身抗體存在差異有關(guān)，與人類的相關(guān)研究正好相反，故提示其他因素可能也在其中發(fā)揮了重要作用。

　　潛在的相關(guān)機(jī)制

　　母體微嵌合體一些母體細(xì)胞進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，并被識(shí)別為“自我”成分，并可在健康人群中持續(xù)存在多年。從理論上講，對(duì)胎兒β細(xì)胞有潛在反應(yīng)性的單一T細(xì)胞克隆可以從母體傳輸給胎兒，并在后者體內(nèi)繁殖進(jìn)而引發(fā)疾病。此外，盡管健康兒童對(duì)各種母體細(xì)胞具有一定的耐受性，但胎兒的免疫組織會(huì)將整合在其胰島組織中的母體造血干細(xì)胞識(shí)別為“非己”并發(fā)動(dòng)攻擊。近期研究顯示，胎兒的淋巴結(jié)中存在大量的母體細(xì)胞，這其中包括能抑制胎兒抗孕婦免疫力且可多年持續(xù)存在的CD4+CD25highFoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

　　研究顯示，與對(duì)照組相比，新近發(fā)病的1型糖尿病患者外周及胰腺組織中存在大量的母體細(xì)胞。但新近發(fā)病死亡的1型糖尿病患者胰島中的母體細(xì)胞并不具有免疫源性，這提示母體免疫細(xì)胞可能并沒有被激活。其可能的解釋是母體來源的細(xì)胞數(shù)量增多主要是歸因于要代償性地彌補(bǔ)免疫攻擊所致的β細(xì)胞損失。母體微嵌合體在1型糖尿病中的潛在作用仍有待于進(jìn)一步確定。

　　表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)是一個(gè)不斷發(fā)展的概念，涉及多種分子因素及過程，能獨(dú)立于DNA序列外影響基因的表達(dá)，并至少在幾個(gè)細(xì)胞分裂期內(nèi)保持穩(wěn)定狀態(tài)。本文只是對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)述，讀者要想知道更詳細(xì)的內(nèi)容可以查閱參考文獻(xiàn)。

　　越來越多的證據(jù)表明，表觀遺傳學(xué)因素參與了輔助性T細(xì)胞向不同亞型的分化以及組蛋白尾部的化學(xué)修飾，能影響染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子，在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)參與多種調(diào)節(jié)過程。MacFarlane等人最近對(duì)可能會(huì)影響1型糖尿病的潛在表觀遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)行了綜述。

　　DNA甲基化被認(rèn)為參與了宮內(nèi)環(huán)境對(duì)后代健康與疾病的調(diào)節(jié)過程，在其中發(fā)揮了重要的信息傳遞作用，可能還在環(huán)境暴露的代際效應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。近期，來自岡比亞的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)試點(diǎn)性研究數(shù)據(jù)顯示，妊娠前及圍產(chǎn)期補(bǔ)充微量營養(yǎng)素可能會(huì)影響后代DNA的甲基化，其中一些甲基化的效應(yīng)在孕9個(gè)月時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)，而非出現(xiàn)于出生后。

　　在嚙齒類動(dòng)物模型中，父親的飲食及接觸有毒物質(zhì)會(huì)影響后代DNA的甲基化及代謝相關(guān)基因的表達(dá)。因此，信息可能會(huì)以某種方式通過精子傳遞給下一代。但是目前，至少相關(guān)研究還未發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)信息會(huì)通過精子DNA的甲基化進(jìn)行傳遞。

　　表觀遺傳學(xué)在復(fù)雜疾病的預(yù)測(cè)及預(yù)防中的作用仍處于早期研究階段。人們通過DNA元素百科全書（ENCODE，www.nature.com/encode/#/threads）及國際人類基因組聯(lián)盟（www.ihecepigenomes.org/）計(jì)劃加深了對(duì)參與人類基因調(diào)節(jié)的分子因素及過程的了解，而未來評(píng)估表觀遺傳學(xué)因素的大型人類研究所用的技術(shù)其性能必將不斷改善，成本也會(huì)日益降低。近來，以人群為基礎(chǔ)的表觀基因組全關(guān)聯(lián)研究目前已經(jīng)開展。原則上講，甲基化在一定程度上可以遺傳，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明其遺傳性相對(duì)較低，且在整個(gè)基因組中是可變的。遺傳性較低與甲基化（至少某些位點(diǎn)的甲基化）受環(huán)境因素影響的理念相一致。一項(xiàng)有關(guān)同卵雙胞胎及其他人群的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病發(fā)病前某些區(qū)域存在潛在的甲基化差異。因?yàn)镈NA甲基化原則上講具有時(shí)間特異性及組織特異性，與對(duì)照組相比，1型糖尿病患者確診時(shí)或確診后某些區(qū)域的甲基化差異可能與疾病本身存在因果關(guān)系。目前該領(lǐng)域的大量前瞻性研究正在進(jìn)行中。

　　結(jié)論

　　盡管取得了一些提示性的相關(guān)性，但目前，在人類或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中尚無確切證據(jù)證實(shí)非遺傳性產(chǎn)前因素對(duì)后代免疫介導(dǎo)的糖尿病的發(fā)生具有直接影響。其相關(guān)性證據(jù)都是間接性的，且大多數(shù)研究都是探索性的，其所報(bào)告的相關(guān)性通常較弱，結(jié)果也并不一致。其結(jié)果不一致的原因可能與方法學(xué)上的差異及宮內(nèi)及產(chǎn)后暴露的混雜影響有關(guān)。另一種可能的原因是基因與環(huán)境間可能存在交互作用，在這種情況下非遺傳性產(chǎn)前因素與1型糖尿病的相關(guān)性在很大程度上取決于是否存在遺傳易感性變異。鑒于目前缺乏強(qiáng)有力或一致性的證據(jù)，故尚無法得出產(chǎn)前因素對(duì)后代1型糖尿病具有重要影響的結(jié)論。同時(shí)，也無法完全否定其可能的相關(guān)性，因?yàn)楹翢o疑問產(chǎn)后早期對(duì)胰島抗原的耐受性會(huì)降低，宮內(nèi)環(huán)境可能在上述過程中發(fā)揮了重要作用。亟需更深入地了解出生前后免疫系統(tǒng)的個(gè)體發(fā)生學(xué)，以期真正解答上述問題。

　　筆者認(rèn)為，現(xiàn)有證據(jù)目前尚不支持啟動(dòng)在妊娠期間采用預(yù)防性疫苗、膳食補(bǔ)充劑或其他制劑來降低后代1型糖尿病發(fā)病率的隨機(jī)試驗(yàn)。只有得到更充分的人類觀察性研究及實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯康碾p重證據(jù)支持才能開展上述試驗(yàn)，年輕糖尿病環(huán)境因素（TEDDY）研究等縱向隊(duì)列研究將有望為上述研究提供證據(jù)支持。