ADA2013中外專(zhuān)家阿格列汀巔峰對(duì)話(huà)

　　編者按：DPP-4抑制劑及GLP-1受體激動(dòng)劑或類(lèi)似物這類(lèi)藥物作為10多年間上市的唯一一類(lèi)新藥，擁有新的作用機(jī)制和新的療效。從作用機(jī)制上講，其能保護(hù)β細(xì)胞、調(diào)節(jié)α細(xì)胞不正常的增生，減少β細(xì)胞凋亡，提高β細(xì)胞功能，葡萄糖濃度依賴(lài)性地調(diào)節(jié)β細(xì)胞分泌胰島素?此類(lèi)新型糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展仍是本屆ADA年會(huì)探討的熱點(diǎn)內(nèi)容。為此，《國(guó)際糖尿病》記者現(xiàn)場(chǎng)采訪多名國(guó)內(nèi)和國(guó)際專(zhuān)家，解讀DPP-4抑制劑家族中阿格列汀在糖尿病治療中的新證據(jù)，展望其在中國(guó)個(gè)體化的臨床應(yīng)用前景。

　　阿格列汀有效性證據(jù)不斷積累——ENDURE研究結(jié)果于ADA2013公布，阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療有效性證據(jù)確鑿

　　StefanoDelPrato教授：ENDURE（DurabilityoftheEfficacyandSafetyofAlogliptinComparedtoGlipizideOver2YearsWhenUsedinCombinationwithMetformin）研究關(guān)注了T2DM患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用阿格列汀治療的持續(xù)安全性和有效性。研究為期2年，隨機(jī)分為3組，每組約納入900例T2DM患者，其中一組采用格列吡嗪治療，另外兩組分別采用12.5mg、25mg阿格列汀治療。研究結(jié)束時(shí)，阿格列汀與格列吡嗪組相比具有非劣效性，HbA1c差異很小。2年內(nèi)阿格列汀的有效性得到證實(shí)，其可以與二甲雙胍聯(lián)用改善血糖。

　　阿格列汀在臨床個(gè)體化治療中的考量——早期獲益

　　StefanoDelPrato教授：ENDURE研究中患者初始HbA1c>7.6%，病程約5.5年，也就是說(shuō)處于病程早期階段。這些患者應(yīng)用格列吡嗪的早期會(huì)獲得很好的血糖控制，但最初6個(gè)月之后其HbA1c水平就逐漸升高；阿格列汀治療的前12個(gè)月同樣達(dá)成了HbA1c的降低，但血糖上升趨勢(shì)顯著低于格列吡嗪。另外，研究觀察到，阿格列汀組患者體重出現(xiàn)降低，雖然降低約<1kg，但格列吡嗪組患者體重增加1kg，兩者產(chǎn)生2kg的差異。這種變化非常有益，尤其是在病程早期。

　　——減少低血糖的獲益

　　Nauck教授：當(dāng)二甲雙胍單藥治療不能很好地控制血糖時(shí)，如何選擇對(duì)二甲雙胍的作用補(bǔ)充能力最強(qiáng)，且能提高其活性的藥物聯(lián)合治療值得考慮。此時(shí)醫(yī)生就像一位司機(jī)，醫(yī)生給患者選擇的藥物會(huì)使患者血糖步步高升還是潛入水底？任何條件下，患者都不會(huì)希望出現(xiàn)低血糖，阿格列汀已經(jīng)證實(shí)與其他DPP-4抑制劑的作用一樣，這類(lèi)藥物可以降低HbA1c，控制血糖而不會(huì)增加體重和導(dǎo)致低血糖。最重要的是幾乎不會(huì)帶來(lái)明顯的不良反應(yīng)。

　　——老年人群獲益

　　潘長(zhǎng)玉教授：對(duì)老年人來(lái)說(shuō)，最重要的是保證其不發(fā)生低血糖，阿格列汀在這方面的結(jié)果也是非常理想的。有薈萃分析將受試人群分為60歲以上組及60歲以下組，觀察不同亞組對(duì)阿格列汀治療的反應(yīng)性，研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)與年輕人相比老年人群應(yīng)用阿格列汀有特別的差異。

　　StefanoDelPrato教授：老年人群血糖較脆，腎功能不全可能性更大，低血糖風(fēng)險(xiǎn)也高。阿格列汀等DPP-4抑制劑不存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)，腎功能不全導(dǎo)致的藥物蓄積風(fēng)險(xiǎn)也很低（若患者腎小球?yàn)V過(guò)率[GFR]極低，考慮減量是一種有用的選擇）。只要能遵循這些簡(jiǎn)單的治療建議，DPP-4抑制劑就能為老年2型糖尿病患者的治療提供更多機(jī)會(huì)。

　　——血脂獲益

　　Pratley教授：綜合臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿格列汀用藥后血脂向有益的方向發(fā)展，甘油三酯水平輕度降低，LDL-C輕度降低和HDL-C輕度增高。我們對(duì)這些血脂譜改變的機(jī)制還不完全清楚，能否最終轉(zhuǎn)化為心血管獲益仍有待觀察。血糖控制的改善一定有助于血脂水平的控制，而且其他一些機(jī)制也已顯示參與其中。此外，該類(lèi)藥物對(duì)降低餐后甘油三酯也有非常獨(dú)特的作用。

　　紀(jì)立農(nóng)教授：降糖藥物對(duì)血脂的影響主要是通過(guò)降低血糖來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因?yàn)檠歉纳浦?，可以伴隨甘油三酯水平的下降以及高密度脂蛋白水平的增高。因此，我個(gè)人觀點(diǎn)認(rèn)為，降糖改善血脂的主要作用是繼發(fā)的，而不是DPP-4抑制劑類(lèi)藥物對(duì)血脂有直接影響。

　　——與胰島素、磺脲、TZD等其他糖尿病藥物聯(lián)合應(yīng)用的獲益

　　周智廣教授：從作用機(jī)制上講，DPP-4抑制劑能夠抑制α細(xì)胞胰高血糖素的分泌，故與胰島素聯(lián)用有助于降低血糖變異性、減少血糖波動(dòng)，有利于糖尿病控制。

　　Pratley教授：我們發(fā)現(xiàn)，阿格列汀治療可以降低磺脲不達(dá)標(biāo)患者的HbA1c。其耐受性很好，不促進(jìn)過(guò)多的低血糖事件發(fā)生。阿格列汀是磺脲類(lèi)藥物不達(dá)標(biāo)患者很好的聯(lián)合措施。

　　StefanoDelPrato教授：DPP-4抑制劑如阿格列汀還可以與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，如與胰島素增敏劑格列酮二者聯(lián)用可以獲得良好的血糖控制，不伴有低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　——糖尿病晚期獲益

　　周智廣教授：對(duì)于糖尿病晚期胰島β細(xì)胞功能衰退比較明顯的患者而言，聯(lián)用DPP-4抑制劑如阿格列汀可抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，通過(guò)雙激素的作用發(fā)揮對(duì)患者有利的作用。

　　阿格列汀心血管安全性研究進(jìn)展——EXAMINE研究將于歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）揭曉

　　Bakris教授：EXAMINE（EXaminationofcArdiova-scularoutcoMeswithalogliptINversusstandardofcarEinpatientswithtype2diabetesmellitusandacutecoronarysyndrome）研究是以心血管事件為終點(diǎn)的研究，受試者數(shù)量在5400余例，觀察急性冠脈綜合征患者應(yīng)用阿格列汀與安慰劑相比是否具有非劣效性，如果非劣效性得到證實(shí)則進(jìn)一步觀察優(yōu)越性。這一試驗(yàn)?zāi)壳耙呀?jīng)結(jié)束，試驗(yàn)結(jié)果將在不久公布。

　　紀(jì)立農(nóng)教授：研究提示，僅通過(guò)降糖是不能很好地為患者帶來(lái)心血管獲益的。我們不但要控制血糖，還要控制血脂異常、高血壓以及凝血障礙等其他更重要的心血管危險(xiǎn)因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及短期臨床研究提示，DPP-4抑制劑對(duì)內(nèi)皮功能、心血管系統(tǒng)具有部分保護(hù)作用。但大型臨床試驗(yàn)如剛剛完成有關(guān)DPP-4抑制劑的前瞻性大樣本安慰劑對(duì)照研究則提示，這類(lèi)藥物對(duì)心血管的作用是中性的。EXAMINE研究是為了探討阿格列汀對(duì)心血管系統(tǒng)的影響而開(kāi)展的。我們期待著這一大型研究的結(jié)果在今年下半年公布。我個(gè)人預(yù)期，它對(duì)心血管的作用是中性的。

　　Nauck教授：我期待EXAMINE研究至少可以證明阿格列汀具有安全性，但還有可能最終證明DPP-4抑制劑具有心血管保護(hù)作用。因此，這一研究很可能會(huì)證明其在心血管終點(diǎn)事件方面具有優(yōu)越性。

　　阿格列汀在中國(guó)——臨床研究證據(jù)已凸顯其有效性和安全性

　　潘長(zhǎng)玉教授：我們目前在中國(guó)作了一項(xiàng)有關(guān)阿格列汀的研究。該研究由中國(guó)大陸（30個(gè)中心）、中國(guó)臺(tái)灣及中國(guó)香港一起開(kāi)展，該研究樣本量較大（隨機(jī)入組500多例患者），設(shè)計(jì)更全面（三個(gè)亞組分析了阿格列汀單藥、與二甲雙胍聯(lián)用、與吡格列酮[加或不加二甲雙胍]聯(lián)用的療效）。其24周的結(jié)果顯示，阿格列汀具有很肯定的有效性。三個(gè)亞組中，與安慰劑相比，阿格列汀均能更有效降低FPG和HbA1c，HbA1c（≤6.5%）達(dá)標(biāo)率更高，高血糖及低血糖發(fā)生率更低，對(duì)血脂、胰島素分泌、β細(xì)胞功能有利影響的結(jié)果與其他研究結(jié)果一致。在中國(guó)開(kāi)展的DPP-4抑制劑相關(guān)研究中，該研究具有自身的獨(dú)特特點(diǎn)，獲得了很好的結(jié)果。我們今后還需更大樣本、更長(zhǎng)時(shí)間的研究來(lái)進(jìn)一步觀察。

　　——種族差異使其優(yōu)越性增加

　　StefanoDelPrato教授：研究證明，亞洲人群使用DPP-4抑制劑更加有效。這是由于亞洲糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能異常的患病率較高，還是由于其攝入碳水化合物量較多，亦或二者均有尚不清楚。我們需要一項(xiàng)特定的長(zhǎng)期研究來(lái)獲取DPP-4抑制劑如阿格列汀在中國(guó)人群中使用不僅改善血糖控制水平，還可能有助于降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。